DNA损伤修复与肿瘤.pptVIP

可编辑 DNA损伤修复与肿瘤 CONTENT DNA损伤的因素 DNA损伤修复系统 肿瘤及其发生 DNA损伤修复障碍与肿瘤 CHAPTER 01 造成DNA损伤的因素 1.DNA分子自发性损伤 （1）碱基的异构互变 （2）碱基的脱氨基作用 （3） 脱嘌呤与脱嘧啶 (碱基丢失) （4）活性氧引起的碱基修饰与链断裂 2. 物理因素引起的DNA损伤 （1）紫外线（UV）引起的DNA损伤 （2）电辐射引起的DNA损伤 3. 化学因素引起的DNA损伤 （2）烷基剂对DNA的损伤 （1）碱基类似物、修饰剂对DNA的损伤 （3）嵌合剂对DNA的损伤。 CHAPTER 02 DNA损伤修复机制 五种DNA损伤修复 光复活修复 切除修复 错配修复系统 重组修复 SOS修复 光复活修复 (Photoreactivation Repair) DNA在紫外线（UV）照射下，相邻的嘧啶碱基形成二聚体，在可见光下，细胞内的光复活酶(photoreactivating enzyme )被激活，使胸腺二聚体解开，从而正常复制的现象。 1 切除修复（Excission Repair） （1）切除修复 又称核苷酸的外切修复，是指DNA分子受损伤的部分在DNA内切酶、DNA聚合酶、DNA外切酶、DNA连接酶等共同作用下被切除，并以一条完整的链为模板合成切除的部分，使DNA恢复正常结构的过程。 2 UvaA识别损伤部位，与UvaB结合 UvaA释放， UvaC结合 UvaC在损失部位的两侧切割DNA UvaD解开DNA双链，使损伤部位DNA单链脱离 （2）DNA核苷酶修复及AP核酸酶修复途径 DNA外切酶切除损伤部位的DNA单链 DNA连接酶补平缺口 DNA聚合酶合成新的DNA片段 AP核酸内切酶切开DNA链 错配修复 (Mismatch Repair，MMR MMR是在含有错配碱基的DNA分子中，使正常核苷酸序列恢复的修复方式；主要用来纠正DNA双螺旋上错配的碱基对。 修复的过程：识别出正确的链，切除掉不正确的部分，然后通过DNA聚合酶III和DNA连接酶的作用，合成正确配对的双链DNA 区分母链和子链，只切除子链上错误的核苷酸，而不会切除母链上本来就正常的核苷酸。 具有一定的方向性。 3 重组修复 (Recombinational Repair) 是一种复制后修复，这个过程必须依赖重组后的过程，原DNA损伤可能永远存在于子代细胞并遗传下去，也可能被其他机制修复。 在没有互补链可以利用的情况下， eg:DNA复制过程时两条链已经分开后发生DNA损伤，采用重组修复。 4 1.受损伤的DNA链复制时，产生的子代DNA在损伤的对应部位出现缺口。 2.另一条母链DNA与有缺口的子链DNA进行重组交换，将母链DNA上相应的片段填补子链缺口处，而母链DNA出现缺口 3.以另一条子链DNA为模板，经DNA聚合酶催化合成一新DNA片段填补母链DNA的缺口，最后由DNA连接酶连接，完成修补。 SOS修复（SOS Repair） 5 CHAPTER 03 肿瘤及其发生机制 肿瘤 是机体在各种因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去了对其生长的正常调控，导致细胞的异常增生而形成的新生物。肿瘤是基因疾病，其生物学基础是基因的异常。致瘤因素使体细胞基因突变，导致正常基因失常，基因表达紊乱，从而影响细胞的生物学活性与遗传特性，形成了与正常细胞在形态、代谢与功能上均有所不同的肿瘤细胞。肿瘤的发生是多基因、多步骤突变的结果。不同的基因的突变与不同强度的突变形成了不同的肿瘤。肿瘤的形态异常，是肿瘤病理诊断的依据。 肿瘤的发生机制 人类对肿瘤发病机制的认识经历一个漫长的过程，从过去单一和物理致癌、化学致癌、病毒致癌、突变致癌学说上升到多步骤、多因素综合致癌理论。癌变分子机制主要包括： ①癌基因（oncogene）激活、过度表达； ②抑癌基因突变、丢失； ③微卫星不稳定（microsatelliteinstability，MSI），出现核苷酸异常的串联重复（1～6个碱基重复序列）分布于基因组； ④修复相关基因功能丧失，如错配修复基因突变，该组修复DNA损伤的基因一旦发生突变，导致细胞遗传不稳定或致肿瘤易感性增加； ⑤凋亡机制障碍； ⑥端粒酶（telomerase）过度表达；⑦信号转导调控紊乱； ⑧浸润转移相关分子机制等。目前，已知的癌基因较多，抑癌基因也有十余个，错配修复基因则主要有6个（hMSH2、hMSH3、hMSH6、hMLHl、hPMSl和hPMS2）。 肿瘤发生的分子生物学基础 （l）癌基因 1)原癌基因、癌基因及其产物 　　癌基因是具有潜在的转化细胞的能力的基因。由于细胞癌基因在正常细胞中以非激活的形式存