临床药代动力学.ppt

文章如果有不当或者不妥的地方，请您联系我修改文章或者删除文章，文章来源于网络收集，如果有侵权的问题，请联系我沟通协调改正，非常感谢您！ 临床药代动力学 生理条件改变 病理改变 直接影响药品 体内过程 对药品代谢动力学影响较大疾病 1, 肝功效障碍 2, 肾功效障碍 3, 充血性心力衰竭 概述 4, 内分泌疾病 第一节 肝功效异常时临床药品代谢 动力学改变 肝脏疾病时影响药品代谢动力学原因 1. CYP含量和活性下降 2. 肝清除率下降 3. 药品与血浆蛋白结合率降低 4. 肝血流量降低 5. 首关效应低下和生物利用度增加 一、 CYP含量和活性下降 急性肝病时CYP活性几乎不发生改变或轻度改变 慢性肝病、肝硬化时CYP活性显著下降 在脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化时仅为正常肝63％、36％和47％ (一）CYP含量降低 （二)CYP活性下降 肝硬化时CYP总量以及CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4活性均显著降低 二、 肝清除率下降 肝疾患时肝清除率显著降低 肝血流量大幅度下降 肝硬化时因为肝细胞广泛被破坏, 造成CYP量和功效显著降低, 肝内在清除率下降 正常人（h） 肝硬化（h） 氯霉素 地西泮 茶碱 4.6 46.6 6.0 10.45 105.6 28.8 肝硬化时半衰期延长药品 加大了药品中毒危险性 三、 药品与血浆蛋白结合率降低 原因: 1、肝脏功效障碍, 肝脏蛋白合成功效下降 2、内源性抑制物蓄积 内源性抑制物:血浆中游离脂肪酸、 胆红素、尿素 内源性抑制物能与药品竞争血浆蛋白结合部位 危害: 血浆中游离型增多 , 轻易造成药品过量和中毒 四、 肝血流量降低 肝硬化时肝血流量降低原因 正常人肝血流量为心输出量1/4, 约1.5 L/min 肝血流75%由门静脉供给, 25％来自肝动脉 肝硬化时因为肝外侧枝循环形成, 门静脉血流50－75％不经肝而进入大循环, 造成肝血流量显著降低。 利用生理学药品代谢动力学模型, 药品肝清除率用下式表示: CLH＝Q×fu×CLint/(Q +fu×CLint) （式1） Q为肝血流量、fu是血浆游离药品浓度与总药品浓度百分比分数、CLint为内在清除率（intrinsic clearance） CLint反应了肝脏药品代谢、排泄能力。 定义为药品在消除脏器中消除速度与从该脏器流出血液中游离药品浓度比值 当fu×CLintQ时, 依据式1, CLH＝Q 即药品肝清除率与肝血流量相等。 符合这种条件药品被称为肝血流限速药品（flow－limited drug） 当fu×CLintQ时, 依据式1, CLH＝fu×CLint 符合这种条件药品被称为肝代谢活性限速药品（capacity－limited drug） 肝代谢活性限速药品, 因为CLH＝fu×CLint, 与肝血流量无关 即使在肝硬化时肝血流量降低, 肝清除率改变也不显著 例: 肝硬化时肝代谢活性限速药品华法令肝清除率下降不显著 对于肝血流限速药品, 因为CLH＝Q 肝血流量显著降低时肝清除率也随之显著下降 肝血流限速药品利多卡因 五、 首关效应低下和生物利用度增加 造成药品首关效应低下原因 1, 肝硬化时门静脉回流受阻, 肝血流量降低 2, 肝内在清除率降低 3, 肝摄取比下降 造成生物利用度增加原因 首关效应低下 肝高摄取药品如拉贝洛尔、利多卡因、普萘洛尔、喷她佐辛等首关效应显著, AUC和生物利用度增加显著 甲苯磺丁脲、茶碱等几乎无首关效应药品, 其AUC和生物利用度改变不显著 常见有显著首关效应药品 维拉帕米 尼非地平 氯丙嗪 地尔硫卓 右丙氧芬 喷他佐辛 拉贝洛尔 哌甲酯 异丙肾上腺素 阿司匹林 吗啡 哌唑嗪 利多卡因 硫酸甘油 乙酰氨基酚 哌替啶 米帕明 色甘酸钠 普萘洛尔 氯美噻唑 阿普洛尔 氢化可的松 多塞平 左旋多巴 咪达唑仑 美托洛尔 螺内酯 去甲替林 丙米嗪 甲睾酮 基于药代动力学改变, 肝疾患用药时注意事项 1.药品肝清除率下降、 2.蛋白结合降低 3.Cmax和AUC增大 4.药品血浆半衰期延长 药品在体内蓄积 为了安全有效用药, 肝病时应对其剂量进行调整 第二节 肾脏功效异常时人体临床药品代谢动力学 肾脏功效异常影响肾小球滤过率及肾血流量、肾小管分泌以及肾小管重吸收, 从而改变药代动力学过程 （一）药品吸收降低以及生物利用度改变 肾功效障碍 尿毒症 胃炎 消化道管壁水肿 药品吸收降低