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2021自身免疫性肝炎的发病机制及组织病理(全文) 编者按：自身免疫性肝炎(autoimmune hepatits , AIH )是一种对糖皮质 激素治疗应答良好，但易复发、临床表现多样的肝脏疾病。该病比较少见, 病因不明，以免疫介导的肝细胞损伤为主要特征［1］。由于自身免疫耐受机 制受损，自身抗体与自身抗原发生免疫反应导致疾病的发生。目前研究揭 示,免疫调节缺陷、环境诱发因素、遗传易感性等是该病可能的发病机制。 组织学上主要表现为汇管区及汇管区周围炎症细胞浸润。炎症细胞主要包 括Ts B淋巴细胞和成熟的浆细胞。该病可逐渐出现进展性肝细胞破坏、 纤维化，最终进展为肝硬化。然而，疾病发展速度和起病时疾病所处分期 有明显个体差异。为了提高临床上对于AIH诊疗的准确率，本文将从AIH 的病因入手，详细介绍其相关的发病机制及组织病理学改变。 AIH的发病机制 现在较为公认的AIH的发病机制是一种或多种环境或感染诱发因素在易 感个体中触发了异常免疫反应。然而，除了罕见的单基因遗传疾病或个体 药物/毒物暴露，尚未发现明确的单一致病因素。 目前认为该病是多种致病因素共同作用的结果。诱发自身免疫反应的确切 机制尚未明确。与AIH相关的自身抗体，也常会在病毒性肝炎或其他炎性 肝损伤期间一过性出现于血清中，这提示病毒感染可能导致通常受到保护的抗原被暴露，或通过分子模拟诱导产生自体交叉反应。肝肾微粒体1型 抗体（抗LKM-I）与包括丙型肝炎病毒和巨细胞病毒在内的病毒肽序列的交 叉反应，为分子模拟学说提供了证据［2］。 表1.AIH发病的可能病因 可能病应 建仔因素 免疫耐受的改变 ?免疫耐受通路缺陷，如调节性T细胞 ?免疫调节药，如伊匹利姆单抗、干扰素 环境因素 ?毒素，如三氯乙烯 ?吸烟 个体危险因素 ?性别 ?年龄 ?激素水平包括妊娠 ?种族 ?并发症，如非酒精性、脂肪性肝病 ?肠道菌群 遗传因素 HLA等位基因等 病毒感染 ?病毒共感染（乙肝丙肝病毒、HIV） ?病毒诱发因素（甲肝、戊肝病毒，EB病毒,巨细胞病毒） 非免疫性药物暴露 ?吠喃妥因 ?米诺环素 ?肺屈嗪 ?甲基多巴 ?铁酸 （一）聚焦T细胞 多项研究结果支持CD4+T细胞（也称为辅助T细胞）在AIH的发病机制中 起核心作用（图1 I在AIH中有大量CD4+T细胞浸润，AIH患者的血 清中CD4+T细胞及其特异性克隆产生的细胞因子水平也明显增加。这在 2型AIH中尤为明显，在该亚型中已鉴定出对细胞色素P4502D6的肽序列特异的CD4+T细胞克隆［3］。在活动性AIH中，肝细胞表面被诱导表达 组织相容性复合体(MHe) ∏类分子，后者将抗原递呈给CD4+T细胞，目 前鉴定出的最强的遗传关联证据是编码MHC ∏类分子的HLA- D复合 物。AIH患者外周血的细胞因子变化包括CD4+T细胞产生的几种细胞因 子上调，几种影响CD4T细胞的单基因综合征也可产生AIH。 此外，肿瘤患者经免疫检查点抑制剂治疗及HIV治疗过程中的免疫重建阶 段等，均可激活CD4+T细胞［4］。相反，对T细胞活性具有选择性抑制的 免疫抑制药，如麦考酚酸，对AIH治疗有效。 抗原呈递细胞 ? T细胞前体 胸腺髓质上皮 fCB8+ T细皤 NKT细胞 血清自身抗体 T细胞募集 肝细胞死亡 图1 .τ细胞在AIH的发病机制中起核心作用 （二）免疫调节缺陷 多项临床研究表明，T细胞调节缺陷与AIH的发病相关。在患有1型自身 免疫性多腺体综合征的患者中存在抗原呈递异常，即将原本只局限于非造 血细胞的抗原呈递到发育中的T细胞。这是由于自身免疫调节基因AIRE 突变所引起的。这导致了自身反应效应T细胞不能被清除，以及自身特异 性调节性T细胞阳性选择失败。约20%AIH患者会表现出各种自身免疫现 象⑸。 在小鼠中，破坏参与抗原呈递的其他基因也可能导致类似于人类AIH特征 的综合征。调节性T细胞一项重要功能是通过拮抗性分子CTLA4介导的， 其作用是减少效应T细胞共刺激。应用能够阻断这一机制的药物，如伊匹 单抗可以促进机体对恶性肿瘤的免疫反应，但可能会导致自身免疫反应的 发生，少数会发展为AIHo少数发生CTLA4基因突变的患者，可患有多 系统自身免疫综合征，包括AIH。 有学者报告了 1例携带GATA2基因错义突变的AIH患者，该突变导致抗 原呈递细胞多种缺陷、易发生感染、循环中调节性T细胞绝对缺乏［7］。最 后，致死性的Fas或其配体FasL的突变可能引起自身免疫性淋巴增殖综 合征，其中某些病例伴有活化T细胞调亡异常和AIH0尽管如此，尚未检 测到初治患者体内效应T细胞或调节性T细胞一致性功能缺陷。 （三）环境诱发因素 许多化合物可以诱发在临床和病理学上与AIH非常相似的过程，如甲基多 巴、吠喃妥因、双氯芬酸、二烯酸，