PD-1和PD-L1抑制剂在中晚期肝细胞癌中的应用要点2021.docxVIP

PD-1和PD-L1抑制剂在中晚期肝细胞癌中的应用要点2021 摘要 肝细胞癌(HCC)是临床上常见的消化系统恶性肿瘤。近年来，免疫治疗 的提出和发展在全球掀起一股抗癌热潮,特别是程序性死亡受体KPD-1 ) 和程序性死亡受体-配体1( PD-L1 )抑制剂，已经应用于多种肿瘤疾病并 取得较好的效果。但PD-1和PD-L1抑制剂在HCC中的应用多停留在临 床试验阶段，部分临床试验在中晚期HCC及术后复发的患者中已取得不 错的效果。更多的研究结果表明，PD-1和PD-L1抑制剂联合射频、放化 疗、分子靶向药物等更能使患者获益。 肝细胞癌(hepatocellular carcinoma , HCC )是常见的原发性肝癌,占 所有原发性肝癌的75%~85%o截至2018年，肝癌已成为全球第六大常 见癌症，亦是全球癌症死亡的第四大原因［1 L以往对HCC的处理，多 采用以手术切除为主的综合治疗。然而，HCC早期缺乏典型的临床表现， 一旦出现症状和体征，疾病多已进入中晚期，传统的治疗方式常难以达到 令人满意的效果。因此，以程序性死亡受体1 (Programmed death receptor-1 , PD-1 )和程序性死亡受体-配体 1 ( programmed death receptor-ligand 1 , PD-L1 )抑制剂为主的免疫替代治疗方案已成为目前 的研究热点。 一、HCC的治疗现状 早期HCC多采用以手术切除为主的综合治疗，包括部分肝切除、肝移植、 经肝动脉化疗栓塞、射频消融、微波消融、经皮无水乙醇注射、放疗等。 而70%~80%的HCC被诊断时就已处于晚期［2 ］,甚至已出现转移，对 于这类患者多采用系统化疗和分子靶向治疗，但多数化疗药物的治疗效果 欠佳。根据索拉非尼治疗HCC的随机试验结果，索拉非尼被美国和欧盟 批准用于晚期HCC的治疗。Llovet等［3 ］的研究结果显示，与安慰剂组 相比,索拉非尼可使晚期HCC患者的中位生存期和肿瘤进展时间延长近3 个月，但接受索拉非尼治疗的患者常出现严重不良反应，包括腹泻、体重 减轻、手足皮肤反应等，甚至出现因腹痛、高血压等被迫停药的情况。此 外，索拉非尼仅对约35%的晚期HCC患者有效，且多数患者在6个月内 就产生了耐药反应［4 ］o 尽管近年来仑伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼等相继被批准用于HCC的治 疗，但总体治疗效果仍不能令人满意。因此，人们仍需寻找切实可行的替 代方案。经过几十年的研究，以PD-1和PD-L1抑制剂为主的免疫治疗在 恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌及尿 路上皮癌等领域已取得不错的疗效，在HCC的治疗中亦初见成效［5 ］o 二、PD-1和PD-L1抑制剂治疗中晚期HCC的分子机制 PD-1表达于活化的T细胞和B细胞表面，参与细胞的分化和凋亡过程。 PD-1有两种配体，分别为PD-L1和PD-L2o PD-L1广泛表达于活化的T 细胞、B细胞和巨噬细胞。PD-Ll与T细胞上的受体PD-I互相作用，可 抑制T细胞的活化，引发T细胞凋亡[6 ]o有研究结果表明，HCC患者 的PD-L1过表达与肿瘤侵袭性和术后复发相关[7 ]o此外，HCC患者的 CD8+T细胞表面的PD-1表达量明显增加[8 ], PD-1和PD-L1的高表 达参与了肿瘤的免疫逃逸。PD-1和PD-L1抑制剂通过阻断PD-1与其配 体的相互作用，可增加肿瘤内淋巴细胞数量，激活原始T细胞，逆转T细 胞凋亡，减少肿瘤微环境中免疫抑制成分，从而达到抗肿瘤的目的[9 ], 为PD-1和PD-L1的免疫治疗提供了强有力的理论依据,使免疫检查点抑 制剂治疗HCC成为可能。 三、PD-1和PD-L1抑制剂治疗中晚期HCC的效果 PD-1抑制剂：纳武利尤单抗被美国食品药物管理局批准用于索拉非尼 治疗失败的晚期HCC患者，这是第一个获批用于肝癌治疗的PD-1抑制 剂。一、二期临床试验结果显示，在剂量递增阶段，纳武利尤单抗治疗晚 期HCC的客观缓解率为15% , 6个月和9个月的总体生存率均为66% , 3、4级不良反应发生率为25%，?在剂量扩张阶段，其客观缓解率为20% , 6个月和9个月总体存活率分别为83%和74% [ 10 ]o 在索拉非尼治疗失败的情况下，纳武利尤单抗治疗晚期HCC患者能达到 较为乐观的客观缓解率和总体生存率，其安全性与在其他肿瘤中观察到的结果相当，其疗效并不受索拉非尼治疗状态的影响。针对纳武利尤单抗单 药治疗的三期临床试验已完成，但遗憾的是，与索拉非尼相比，经纳武利 尤单抗治疗后，患者的总体生存期并未表现出明显优势[11 ],因此，纳 武利尤单抗目前仅能作为二线用药。帕博利珠单抗紧随纳武利尤单抗，成 为第二个获批用于肝癌治疗的PD-1抑制剂。 帕