2021非典型溶血尿毒综合征的治疗进展和随访管理（全文）.docxVIP

2021非典型溶血尿毒综合征的治疗进展和随访管理(全文) 近些年,非典型溶血尿毒综合征(atypical hemolytic uremia syndrome , aHUS )作为一种罕见的临床重症在国内外受到广泛的关注。aH∪S是一 种罕见的致死性疾病，发病率大约为Q5/百万人/年，以急性肾衰竭、血 小板减少和微血管性溶血为特点。约1/4急性期死亡，幸存者中也有大多 在2年左右发展至终末肾病。 近年来研究表明，补体调节蛋白缺陷，或者由于自身抗体如抗CFH抗体 影响其功能是导致aHUS的主要原因。这些原因导致补体替代途径不可控 制的瀑布式激活，损伤内皮细胞，继而在微小血管内形成血栓，造成肾脏 损伤。 近年来对aHUS认识的逐渐深入，在其诊断和治疗上取得了显著的进展， 特别是靶向补体的治疗药物问世,显著改变了该病的最终预后,有关aHUS 的治疗在业界也逐步形成共识，包括支持治疗、血浆治疗、免疫抑制治疗、 生物靶向治疗和器官移植等几个方面。 治疗 1、支持治疗 aHUS大多急性起病，急性溶血出现贫血、黄疸、血尿、血小板消耗性减少乃至少尿、无尿、高血压等肾衰竭表现，少数病人是慢性隐匿性起病。 对这些病人要给予相应的对症和基础支持治疗，如利尿、降压、维持电解 质和酸碱平衡，严重贫血时（HB30g-60g∕L ）输红细胞，严重出血倾 向时（血小板1O~3OX1O9∕L ）补充血小板等。 2、血浆治疗 包括血浆置换和输注新鲜冰冻血浆，作用在于置换出抗CFH抗体，腾出 空间，便于补充含正常补体调节蛋白的新鲜冰冻血浆。新鲜冰冻血浆是指 抗凝全血在6~8小时内、4。C条件下离心，分出血浆并迅速在-30°C以下 冰冻成块保存，即为新鲜冰冻血浆，能更完整地保存凝血因子和补体调节 蛋白成分。 血浆置换的频次和输注新鲜冰冻血浆剂量以控制aH∪S发作为目标，对于 CFHs CFI等纯合或者复合杂合突变的患者，往往需要长时间有规律地频 繁大量进行血浆置换。一项在法国进行的全国性研究纳入了 214例aH∪S 患者（2000-2008年间），结果接受血浆置换治疗后，仍有40%~70%的 aH∪S患者在第5年进展为终末肾病或死亡。全球影响最大的KDIGO（改 善全球肾脏病预后组织）最新的指南也明确指出，在没有途径及时获得抗 补体单抗的情况下，可以紧急使用血浆置换。在抗补体单抗治疗的同时可 以使用血浆疗法，但是如果延迟开始使用抗补体单抗有可能导致不良好的 结局。 3、免疫抑制治疗 主要包括糖皮质激素和环磷酰胺、吗替麦考酚酯等免疫抑制剂。对于抗 CFH抗体介导的aHUS ,免疫抑制治疗能够抑制抗体产生从而阻止aHUS 的发生发展。但免疫抑制剂毒副反应较大，除了抗体介导的aHUS外，对 大多数aHUS缺乏肯定的疗效，能否用于治疗aHUS 一直存在争议。随着 对aHUS认识深入，抗CFH抗体、补体调节蛋白水平和基因检测的普遍 开展,aHUS病因得以准确甄别，大多数aHUS是不需要使用糖皮质激素 等免疫抑制剂治疗的，由此可以避免不必要治疗带来的副作用。 4、生物制剂靶向治疗 包括靶向B淋巴细胞和靶向补体C5的治疗。特别是靶向补体C5药物的 问世是aHUS治疗的重大突破,是治疗aHUS及其他补体介导疾病的里程 碑。 靶向B淋巴细胞的代表性药物是抗CD20的利妥昔单克隆抗体，治疗的原 理与免疫抑制治疗差不多，主要是通过清除B淋巴细胞，消除致病抗体的 产生，对抗CFH抗体介导的aHUS有治疗作用，但大多数aHUS并非由 抗体介导，加之利妥昔单克隆抗体清除B细胞后会严重影响机体抗微生物 的免疫应答，会增加致命性的严重感染的发生。应用利妥昔单克隆抗体治 疗aHUS的报道，大多是在别无选择的情况下所进行的尝试探索。如同糖皮质激素等免疫抑制剂的试用，利妥昔单克隆抗体将在绝大多数情况下让 位于靶向补体C5的治疗。 靶向补体C5的药物有依库珠单抗（第一代）和在研新一代药物 Crovalimabo依库珠单抗通过与补体C5结合，抑制补体C5的裂解，阻 止攻膜复合物C5b-9的形成，避免了补体对血管内皮细胞的损伤，达到防 止微小血管内血栓的形成。由于C5b-9补体损伤是几乎所有aH∪S（ DKGE 突变者除外，该病波兰较多，国内仅零星几例）的共同通路，因此抗补体 C5治疗适用于绝大多数aHUS。在一项开放性多中心单臂干预性临床试验 中，22例aH∪S患儿接受依库珠单抗治疗，大多达到完全缓解，95%患 者血小板计数正常化。随着依库珠单抗治疗的延长，肾功能（eGFR ）显 著改善，平均较基线提高达到了 64 mL∕min∕1.73m2 ,一些需要肾脏移植 的儿童也可以不需要移植了。 依库珠单抗已在包括美国、欧盟和日本在内的多个国家获批，我国政府也 在2018年9月4日通过了该药审批。但由于价格昂