2021新一代免疫检查点抑制剂研究进展（全文）.docxVIP

2021新一代免疫检直点抑制剂研究进展（全文） 近年来，免疫疗法成为继分子靶向治疗后改善恶性肿瘤患者存活的又一新 兴疗法。其中，靶向PD-1 （程序性死亡受体1 ） /PD-L1 （程序性死亡受 体-配体1 ）和CTLA-4 （细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 ）的免疫检查点 抑制剂通过共抑制性T细胞信号传导来重新激活抗肿瘤免疫应答，从而达 到抗肿瘤的作用，已经在多种肿瘤中已经显示出前所未有的临床疗效 [1,2]o 抑制性受体（IRS ）的上调，如CTLA-4和PD-1是一种重要的细胞内在机 制，它控制自体的免疫反应，以维持免疫稳态和防止自身免疫。然而，利 用检查点机制逃避抗肿瘤免疫反应是癌症的一个主要特征，这些IRS是免 疫调节的主要机制，通过检查点阻断可以重新激活功能失调的抗肿瘤免 疫，是抗癌免疫治疗的有效靶点[3,4]。 尽管免疫检查点抑制剂表现出很好的抗肿瘤疗效，但只有小部分患者（约 20% ）表现出长期、持久的反应。一些患者可能对当前的免疫治疗方案产 生耐药性，因此需要进一步针对新的IRS和配体进行联合阻断。目前，新 一代的免疫检查点治疗药物正在进行临床试验，早期研究的初步结果令人 鼓舞。了解IR-配体的相互作用对于合理设计检查点免疫疗法以最大限度 地提高治疗效果至关重要，而全面了解其生物学特性及其对抗肿瘤免疫反 应的影响可能是实现最佳临床应用的必要条件。 LAG-3 LAG-3 ( CD223 )是作为肿瘤免疫治疗靶点进行临床研究的第三个IR ,其 单抗抑制剂在临床试验中进展迅速［5］。LAG-3在T细胞激活后表达，作 为防止过度激活检查点。与其他IRs 一样，肿瘤微环境(TME)内持续的 抗原刺激会导致LAG-3的持续表达,并与功能失调的CD8+TIL的耗竭有 关，导致细胞因子释放和细胞溶解活性的严重降低以及无法增殖。在几种 小鼠肿瘤模型中观察到LAG-3和PD-1在肿瘤内T细胞上的共表达，并 且双阻断剂协同抑制肿瘤生长的作用比任何一种单一疗法都要大［6-8］。 LAG-3已成为癌症免疫疗法领域的热门靶点之一，被誉为继PD-1之后新 一代肿瘤免疫治疗靶点，具有巨大的应用前景。 第一个进入临床的LAG-3抑制性单抗是Relatlimab ,它阻断了 LAG-3与 MHCIl的相互作用。RELATIVITY-047 ( CA224-047 )研究是一项旨在评 估Relatlimab联用纳武利尤单抗联用的固定剂量组合对比纳武利尤单 抗单药在先前未治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者的II/III期临床 研究。主要终点是无进展生存期(PFS ),次要终点是总体生存期(OS ) 和客观缓解率(ORR ),该研究达到了 PFS的主要终点。结果显示：双药 联合治疗组的中位PFS为IQl 2个月(95%CI , 6.37-15.74 ),而单药组 为4.63个月(95%CI , 3.38-5.62 );此外,双药联合治疗组12个月的 PFS率为47.7% ,而单药组为36.0%o同时，双药联合治疗组具有可控 的安全性，在研究过程中未观察到意外的安全信号［9］。 MGD013是一种能够同时与PD-1和LAG-3相结合的双特异性抗体，其 通过二硫键桥和一个短连接体共价连接两个抗体可变域之间的两条多肽 链，从而形成异二聚体。在中国，MGDO13正在开展多项临床试验，涉 及适应症涵盖晚期肝癌、晚期胃癌、初治HER2阳性的转移性或局部晚期 胃癌或胃食管结合部癌、以及不能切除或转移性肿瘤、复发性或转移性黑 色素瘤等。 TIM-3 TIM-3 （ CD366 ;也称为HAVCR2 ）是一种跨膜蛋白，最初在CD4+辅助 性T细胞和CD8+细胞毒性T细胞上特征性表达，并在具有增强抑制功能 的Treg细胞亚群上结构性表达。TIM-3也可由先天免疫细胞的成员表达, 如树突状细胞、NK细胞、单核细胞和巨噬细胞。与LAG-3一样，TIM-3 被认为是一种同时控制抗病毒免疫和抗肿瘤免疫的IR o它在功能失调的 T细胞上表达，与多种癌症的预后不良有关，包括黑色素瘤和非小细胞肺 癌（NSCLC） 口0］。 TSR-022是首个公布试验数据的抗TIM3药物，在202例PD-1/PD-L1 抗体难治的NSCLC患者中，TSR-022联合固定剂量的PD-1抗体 TSR-042 ,随着TSR-022的剂量增加其显示出的临床活性也在增加。最 重要的是，这种组合疗法的耐受性较好，未观察到剂量限制毒性。 在抗TIM-3抗体LY3321367单药或联合抗PD-L1抗体LY3300054 的IA/IB研究中，单药或联合方案耐受性良好，其中一例广泛期PD-L1 阴性小细胞肺癌患者，经顺钳/依托泊昔、PD-1/CTLA-4单抗治疗进展， 使用抗TIM-3 ( LY3321367