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PAGE PAGE 1 不对称合成的制作方法 专利名称：不对称合成的制作办法 技术领域：本发明涉及药物化学和合成有机化学领域，并提供了一种制备度洛西丁(duloxetine)，即(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐的关键中间体的不对称合成办法。度洛西丁是一种现在正在开发的抗抑郁症药物。它抑制去甲肾上腺素和血清素两者的摄入，并且目前正在举行临床评估。这种化合物被Robertson等人藏匿在美国专利5，023，269和4，956，388中，而其合成由Deeter等人在Tetrahedron hetters，31(49)，7101～04(1990)中举行了更具体的研究。制备度洛西丁的办法概述如下上述D步骤的产物，当其以盐酸盐的形式存在时，即是度洛西丁。本发明提供了上述反应式中举行C步骤的改进条件，使步骤C的产物比以前以更好的纯度和产率更快地获得。本发明也提供了分别中间体的特殊实用的盐。本发明提供了一种制备(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的办法，它包括在有机溶剂中使(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺与氢化钠、苯甲酸钾或醋酸钾以及1-氟萘反应，假如需要，并将该产物转化为其磷酸盐而获得。该磷酸盐也是本发明的一方面和详细实例。本发明提供了一种制备上述反应式中C步骤产物的特定对映体的不对称合成办法。该对映体被命名为(S)-(+)对映体，该命名将向来在本文中用法。本发明办法的原料(即上述的羟基丙胺)被命名为(S)-(-)对映体。完成本发明的优选溶剂是二甲基亚砜。其它溶剂如二甲基甲酰胺、吡啶等，也可以用法。本办法在不常用的高浓度(如大约0.5～1.0摩尔，优选0.6～0.9摩尔)下可以有效地举行。然而浓度并不严峻影响反应的速率和收率，固然只要不超过溶解度的限制就行。反应物化合的挨次和方式并不重要且可以转变。反应物可以以固体加至反应混合物中，或可以分离溶解后以溶液形式混合。进一步地，任何反应物可以组合一起溶解，然后将这些组合溶解的溶液以任何挨次再混合。实现本发明的优选的办法是将起始原料和氢化钠一起溶解，再加入钾盐化合物，然后加入1-氟萘，这一实施例将在下面更具体地描述。当起始原料溶解后，最好在室温例如大约10℃至大约35℃下，加入氢化钠部分。氢化钠的量是起始原料的等摩尔量，用法过量的氢化钠设有发觉有特殊好的效果。然后将反应物搅拌一段时光，例如大约5至大约60分钟，然后再与苯甲酸钾或醋酸钾和1-氟萘混合。只需要少量钾盐化合物，大约0.05至大约1当量。通常，当仅用法约0.1至大约0.3当量的钾盐化合物时，本发明的优点能最好地实现。除了显然的费用外，用法更多的钾盐化合物没有不利的影响。加入钾盐化合物后再搅拌一段时光，然后再加入1-氟萘。稍过量的1-氟萘，如过量大约1%至大约25%，可以有益地用来避开价格更贵的噻吩起始原料的耗费。加入氟萘以后，最好将反应混合物升温至大约40℃至大约75℃的温度，优选大约45℃至大约70℃，最好大约60℃至大约65℃。并将混合物再搅拌短时光，如大约1至大约5小时，最好大约1.5至大约4小时。然后用常规的萃取和过滤办法分别所需产物，而且假如需要，通过在有机溶剂如乙酸乙酯中与磷酸反应，将所得产物有益地转化为磷酸盐。如上所述本发明的优点在于在短时光内能以95%的产率制备所需产物，惟独极少量外消旋化产物。按照现有技术的教育能够得到用作本发明办法起始原料的羟基丙胺，提供下面的制备1以保证本申请的读者能够获得该起始原料。本办法的产物二甲基化合物，通过去甲基化作用被转化为度洛西丁，得所需的甲基药物，并转化为盐酸盐。制备2解释了这种转化，同羟基起始原料的制备一样，该转化从现有技术中就能获得，而不构成本发明的部分。制备1(S)-(-)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-丙胺将8.18g2-乙酰基噻吩、6.66克二甲胺盐酸盐、2.9g仲用醛和在20ml异丙醇中的0.31g浓盐酸的混合物加热至回流并搅拌6小时。然后将混合物冷却至0℃再搅拌1小时。将浆状物过滤，并用冷的乙醇洗涤固体。在50℃下将洗涤过的固体干燥16小时，得到12.5g白色固体2-噻吩基-2-二甲基氨基乙基酮盐酸盐。在室温下，将12.0g部分中间产物在40ml乙醇中搅拌，缓慢加入氢氧化钠使溶液pH值升至11～12。加入1.03g硼氢化钠部分，将混合物在室温下搅拌4小时。然后加入7.5ml丙酮，将混合物再搅拌20分钟。然后通过蒸发将混合物浓缩，得白色浆状物，并加入120ml甲基叔丁基醚。加入浓盐酸将混合物酸化至pH1～1.5，并将溶液搅拌10分钟。然后缓慢加入氢氧化钠使溶液呈