外源化学物致癌作用.pptVIP

进展阶段 从引发细胞群转变成恶性肿瘤的过程 进展剂： 使促长阶段的细胞进入进展阶段的化学物 特点： 核型不稳定 第六十一页，共112页 引发阶段 促长阶段 进展阶段 DNA损伤 损伤固定 遗传性状改变 突变细胞在内、外因素的作用下，促进肿瘤细胞的分裂和增长 突变细胞 生长速度快 侵袭性和转移能力强 生化学和免疫性状改变 第六十二页，共112页 * 结肠癌的发生过程 正常结肠上皮细胞 高度增生 早期腺癌 中期腺癌 晚期腺癌 腺癌 转移 5,12,18,17号染色体发生畸变 APC/MAC,K-ras,DCC,P53基因发生突变或缺失。 第六十三页，共112页 * 正常上皮 结肠癌的多阶段模型 上皮过度增殖 早期腺瘤 中期腺瘤 晚期腺瘤 癌症 转移 引发阶段 促长阶段 进展阶段 第六十四页，共112页 前致癌物 终致癌物 活化 正常细胞 致癌物-DNA加合物 DNA复制错配修复失败 DNA修复 细胞死亡 细胞含错 配碱基 引发的细胞 分化的细胞 不分化的细胞 转移 促长 进展 化学致癌过程的主要阶段 修复 第六十五页，共112页 * 部分致癌物用目前常用致突变试验不能检出其致突变性。 常见的非遗传毒性致癌物：石棉、激素、免疫抑制剂、多氯联苯及TCDD 四、非遗传毒性致癌机制 第六十六页，共112页 * 非遗传毒性致癌机制 表观遗传学说 细胞异常增生 免疫抑制 细胞间隙连接通讯 信号传导系统 纺锤丝系统 DNA修复系统 基因表达调控系统 第六十七页，共112页 * 第六十八页，共112页 * 第二节 化学致癌物的分类 第六十九页，共112页 * IARC利用世界各地所发表的可供利用资料，根据对人类和对实验动物致癌性资料，以及在实验系统和人类其他有关的资料，进行综合评价，将环境因子和类别、混合物及暴露环境与人类癌症的关系分为下列四组 一、根据致癌物的致癌作用分类 第七十页，共112页 * 组1，对人类是致癌物，100种； 组2，对人类是很可能或可能致癌物 组2A，对人类很可能是致癌物，68种； 组2B，对人类是可能致癌物，246种； 组3，现有证据不能对人类致癌性进行分 类，516种； 组4，对人类可能是非致癌物，1种。 第七十一页，共112页 * 级别 分类依据 Ⅰ 确定人类致癌物 动物致癌试验和人类流行病 学观察资料充分 Ⅱa 可能人类致癌物 动物诱癌作用确切，但人类 流行病学资料有限 Ⅱb 可疑人类致癌物 动物诱癌作用资料有限，人 类流行病学资料缺乏 Ⅲ 致癌性不能分类 目前资料还不能划归致癌 物，也不能否定致癌性 Ⅳ 非人类致癌物 目前资料未见致癌性 *也可以根据动物试验结果或只根据人类致癌性资料进行分类。 化学物质的人类致癌性分级（IARC) 第七十二页，共112页 * 1．遗传毒性致癌物 与DNA共价结合，引起机体遗传 物质改变，导致癌变的化学物质 占化学致癌物的大多数 可利用遗传毒理学试验来检测 （genotoxic carcinogens） 二、根据致癌物作用机制的分类 第七十三页，共112页 直接致癌物（direct careinogens） 在体内不需要经过代谢活化即可致癌； 间接致癌物（indirect careinogens） 在体内经代谢转化，其产物具致癌作用； 无机致癌物：亲电子剂或通过选择性改 变DNA复制保真性，导致DNA的改变 第七十四页，共112页 * 依赖活化的前致癌物： 多环芳烃、亚硝胺、芳基胺 不依赖活化的无机物： 镍、镉 不依赖活化的有机物： 烷化剂 1．遗传毒性致癌物 第七十五页，共112页 * 2．非遗传毒性致癌物 不作用于机体遗传物质的化学致癌物 （epigenotoxic carcinogens） 第七十六页，共112页 * (1) 促长剂 本身无致癌性，在给以遗传毒性致癌物之后再给以促长剂可增强遗传毒性致癌物的致癌作用，也可促进“自发性”转化细胞发展成癌。 佛波酯 (TPA及其衍生物)、苯巴比妥、二丁基羟基甲苯 (BHT)、1,8,9-蒽三醇、DDT、Alkanes及胆盐、有机氯农药、糖精等。 第七十七页，共112页 * (2) 内分泌调控剂 (3) 免疫抑制剂 主要改变内分泌系统平衡及细胞正常分化，常起促长剂作用。如乙烯雌酚、雌二醇、硫脲。 主要对病毒诱导的恶性转化起增强作用。如嘌呤同型物。 第七十八