外源化学物毒作用影响因素及机制.pptVIP

* 养于“密闭”笼（四壁和底为薄铁板）内的群鼠对吗啡等物质的急性毒性较养于“开放”笼（铁丝笼）中的大鼠为低。 第八十七页，共159页 * （一）暴露途径 毒物可经不同途径进入机体。由于途径不同，毒物在体内经历的过程各异，因而对毒物作用亦产生明显影响 。 四、化学物的暴露条件和赋形剂 各种暴露途径吸收速度 静脉注射≈呼吸道﹥腹腔注射﹥肌内注射﹥经口﹥经皮 第八十八页，共159页 * 如氨基氰经口毒性比经皮低，是因为其在胃内可被胃酸作用迅速转化，经胃肠道吸收先到肝脏被较快降解； 硝酸盐经口染毒，可在胃肠道中还原为亚硝酸盐，引起高铁血红蛋白症，如静脉注射则无此毒效应。 第八十九页，共159页 * （二）暴露持续时间 急性，亚急性，亚慢性和慢性染毒。 许多外源化学物，急性大剂量染毒与较长时间低剂量染毒的毒性表现不同。一般前者可引起速发毒性也能引起迟发毒性。重复染毒在每次给药之後除了低水平的或慢性的效应之外也可能引起一些急性效应。 第九十页，共159页 * 受试化合物常用溶剂溶解或稀释，有时还要用助溶剂。选择溶剂与助溶剂必须慎重，因有的溶剂或助溶剂可改变化合物的理化性质和生物活性。 选用的溶剂或助溶剂应是无毒的，与受试化合物不起反应，受试化合物在溶液中应稳定。 （三）溶剂和助溶剂 第九十一页，共159页 * 在做致畸试验时，发现溶剂DMSO本身具有致畸作用。某些溶剂还可以与受试毒物发生反应，改变受试毒物的化学结构，从而影响毒性，如丙二醇作溶剂时能与敌敌畏和二溴磷反应。 第九十二页，共159页 * 经口给予的测试毒物容积一般不超过体重的2-3%。鼠类静脉剂量0.5ml，较大动物为2ml，过大的容积可对毒性有影响。 水溶性毒物容积过大→体内水分过量 植物油作溶剂时容积过大→腹泻，减少毒物吸收。 （四）给药容积 第九十三页，共159页 * 浓溶液较稀溶液吸收快，毒作用强。同一剂量，高浓度死亡多。 （五）给药浓度 第九十四页，共159页 * 在毒理试验中，尤其是经皮肤接触与经呼吸道接触外来化合物的过程中，要注意防止化合物的交叉接触吸收问题。 （六）交叉暴露 第九十五页，共159页 * （七）暴露频率 一定剂量的外源化学物，一次全部给予动物时，可引起严重中毒，若分几次给予可能只引起轻微的毒作用，甚至不引起毒作用。 第九十六页，共159页 * 第四部分 化学物的联合作用 第九十七页，共159页 * 两种或两种以上外源化学物同时或先后进入机体，产生的毒性效应被称为联合作用。 非交互作用； 交互作用 第九十八页，共159页 * 若每一化学物以同样的方式，相同的机制，作用于相同的靶，仅仅效力不同。它们对机体产生的毒性效应等于各个化学物单独对机体产生效应的算术总和。 （一）非交互作用 1．相加作用 (addition joint action) 第九十九页，共159页 * 毒物A 效应C 靶器官 第一百页，共159页 * 毒物B 靶器官 效应C 第一百零一页，共159页 * 毒物A 毒物B 效应C 靶器官 效应C 第一百零二页，共159页 * 各化学物不相互影响彼此的毒性效应，作用的模式和作用的部位可能不同，各化学物表现出各自的毒性效应。效应相加是由混合物中每个化合物的反应的总和决定的相加效应。 2．独立作用(independent action) 第一百零三页，共159页 * 毒物A 效应A 靶器官α 第一百零四页，共159页 * 毒物B 靶器官? 效应B 第一百零五页，共159页 * 毒物A 毒物B 效应A 效应B 第一百零六页，共159页 * 反应相加和剂量相加的差别 反应相加，当各化学物剂量低于无作用水平，即各化学物造成的反应为零时，总联合作用为零； 剂量相加，各化学物低于无有害作用水平可发生联合毒作用，低剂量的混合暴露，剂量相加可能导致严重的毒性。 第一百零七页，共159页 * 两种或两种以上化学物造成比预期的相加作用更强的（协同，增强）或更弱的（拮抗作用）联合效应，在毒理学中称之为化学物对机体的交互作用（interaction） （二）交互作用 第一百零八页，共159页 * 交互作用可以是相互之间的化学反应或对吸收和排泄过程的相互影响，最重要的是酶诱导和（或）抑制作用，化学物通过影响生物转化酶的量影响其他化学物的毒性。如果两种化学物竞争同一个受体，可发生毒效学的交互作用。 第一百零九页，共159页 * 化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个化学物单独对机体的毒性效应总和，毒性增强，称为协同作用。 1．协同作用 (syner