外源化学物致癌作用 (2).pptVIP

* * * * * * * 对培养细胞诱发与肿瘤形成有关的表型改变。此种表型改变是因致癌物所致核型改变的结果，其改变包括细胞形态、细胞生长能力、生化表型等变化，以及移植于动物体内能形成肿瘤的能力。 * * * 目前恶性转化试验可按所用的细胞分为三类： 1、原代细胞：常用叙利亚仓鼠胚体细胞（SHE细胞）、人类成纤维细胞、小鼠皮肤或大鼠支气管上皮细胞等； 2、细胞系； 3、病毒感染细胞：常用RLV/RE细胞即劳舍尔白血病病毒感染的Fisher大鼠胚体细胞和SA7/SHE细胞即猿猴腺病毒感染的SHE细胞。 人类癌症约70%来自于上皮细胞，发展上皮细胞特别是在人体上皮细胞的转化试验具有实际的意义。 * * * 本试验的观察终点是恶性变的细胞 * * * * * * 其可靠性超过致突变试验，但仍存在假阳性和假阴性问题。 * * 由于肝和肺是最常见的发生肿瘤器官，也是许多化学致癌物的靶器官，因此新化学物致癌性的筛查常选用这两个试验。 * * * 小鼠皮肤肿瘤诱发试验适用于煤、石油和烟草的焦油以及其中所含的多环芳烃，还有许多直接致癌物如硫芥、氮芥、双氯甲醚和丙环内醋等。 * * * 进行这些试验时，除特定要求外，应遵从长期动物致癌试验的一般要求。 由于实验期短，又未检查其他器官和系统，特别是皮肤肿瘤和乳腺癌的诱发试验一般仅适用于较小范围的化学物质类型，所以哺乳动物短期致短试验阴性结果的意义较差。 * * * 哺乳动物长期致癌试验又称哺乳动物终生试验，是目前公认的确证动物致癌物的经典力法，较为可靠。化学致癌的一个最大特点是潜献期长，在啮齿动物进行1-2年的试验即相当于人类大半生时间。如果用流行病学调查方法验证一种新化学物的致癌性，一般需要人类接触受试物20年后才能进行。此外，动物试验能严掐控制实验条件，而流行病学调查不易排除混杂因素的影响。 * * * 动物使用数量大，高剂量暴露，暴露途径的限制 * * * WHO国际癌症登记协会Parkin博士 * * * * 物理因素(电离辐射等)、生物因素(致瘤病毒等)和化学因素。 * * * * * * 前致癌物又叫间接致癌物。肿瘤发生部位不在接触部位，而在代谢活化部位。如黄曲霉毒素、环抱素A、烟草、槟榔、甲醛、乙醛、苯并[a]芘、多环芳香胺、偶氮化合物等。 近致癌物又叫半致癌物。近致癌物必须经进一步代谢活化，才能形成终致癌物。 * 谷胱甘肽-S-转移酶(GST) * 启动作用往往是化学物通过诱变，使原癌基因活化或抑癌基因失活，使细胞成为具有发展为肿瘤潜能的启动细胞。后者长期蛰伏，直至足量的促癌剂以较短的间隔持续反复作用才形成肿瘤。启动作用对DNA的损伤是细微的，很可能仅仅是转换、颠换、小缺失等基因突变。 * 引发剂可以直接改变细胞遗传物质DNA的成分或结构，一般一次接触即可完成，其作用无明确的阈剂量。 引发阶段历时很短，引发作为一个突变事件，需要一次或多次细胞分裂来“固定”引发事件，引发所确定的基因型和/或表型是不可逆的。引发细胞在形态上与正常细胞很难区别。引发是不可逆的，但并非所有的引发细胞都将构成肿瘤，因其中大多数将经历程序性细胞死亡（凋亡）。引发细胞不具有生长自主性，因此不是肿瘤细胞。 引发剂本身有致癌性，大多数是致突变物，没有可检测的阈剂量，引发作用是不可逆的并且是累积性的。 * * * 引发阶段的个体变异、物种差异及亲器官特征是取决于细胞对致癌物的代谢、DNA修复及细胞增殖的平衡。 此种细胞称为“引发细胞”(initiated cell)，诱发细胞突变的因素称为引发剂(initiator)。一般认为是在引发细胞增殖分裂过程中，基因受致癌因素作用而发生突变，而这种突变又经细胞分裂增殖被固定下来，并能遗传给后代。引发剂引起的细胞改变一般是不可逆的。 * * * 促长作用的机制比较复杂，不同类型的促长剂可能通过不同的机制发挥作用，可能的机制有干扰细胞信号转导途径；通过改变细胞周期控制，促进引发细胞的增殖或抑制细胞凋亡、抑制细胞间通讯及免疫抑制等。肿瘤的促长阶段虽不涉及基因组突变性或结构性改变，但促长剂可以通过改变基因表达起作用，许多促长剂可能是通过特异性受体介导，干扰某一信号转导途径而对基因表达发挥作用。 促长剂还可能抑制程序性细胞死亡（凋亡）。 * 不少化学物都有促癌作用，其中有些具有器官特异性。同一启动剂用不同的促进剂可使不同器官致癌。促进剂也有一定的物种特异性，并有一定阈值，低于阈值剂量，即不起促进作用。 促长剂单独使用不具有致癌性，必须在引发剂后使用才发挥促长作用，促长剂通常是非致突变物，存在阈剂量和最大效应，其剂量反应关系呈S形曲线。促长剂通常影响引发细胞的增殖，导致局部增殖并引起良性局灶性病理损害如乳头瘤、结节或息肉。这些病损很多会消退，仅少数细胞发生进一步突变引成恶性肿瘤。 促