外源化学物的生物转运与转化.pptVIP

血浆蛋白贮存库 ?白蛋白可结合各种化合物，结合能力最强； ?1蛋白结合铁、铜蓝蛋白结合大部分铜； ?和?脂蛋白转运脂溶性毒物 肝、肾贮存库 ?肝和肾细胞内含有与某些毒物结合的特殊蛋白:锌、镉、铅与肝、肾细胞中含巯基的蛋白质结合，形成金属硫蛋白 第二十三页，共50页 脂肪组织贮存库 ?脂溶性好的毒物可大量储存于脂肪中，如有机氯农药、 TCDD、多氯联苯 ?当机体动用脂肪时可能突然释放储存的毒物，使血中毒 物浓度升高而对靶器官产生毒性 第二十四页，共50页 骨骼贮存库 ?蓄积的毒物可对骨组织产生危害，也可无害 铅对骨组织无毒 氟沉积的慢性毒性可以导致氟骨症 放射性锶和镭可致骨肉瘤和其他赘生物 第二十五页，共50页 特殊屏障 血脑屏障(blood-brain barrier) 胎盘屏障(blood-placental barrier) 血胸腺屏障(blood-thymus barrier) 血房水屏障(blood-aqueous barrier) 血睾屏障(blood-testis barrier) 阻止或缓减组织中某些化学物的进入 不能有效地阻止亲脂性物质的透过 第二十六页，共50页 四、排 泄 (excretion) 通过肾脏从尿液排出－最重要、最有效 经肝脏随同胆汁从粪便排出 经呼吸器官随同呼出气而排出 随乳汁、汗液、唾液、泪液、精液、头发 和指甲排泄 第二十七页，共50页 第二节 生物转化 第二十八页，共50页 肝脏是最主要的代谢器官，还有肾、肠、肺 细胞中药物代谢酶主要 分布在内质网和胞液中 存在于内质网的药物代谢酶-- “Microsomal enzymes”， 存在于胞液的药物代谢酶-- “Cytosolic enzymes”。 第二十九页，共50页 I相反应：化学物添加一些极性功能基团或暴露其中潜在的极性基团，使亲脂性化学物水溶性增加并使之更适于参加II相反应。 包括氧化、还原和水解等反应 酶：氧化酶类、还原酶类、水解酶类 一、生物转化反应类型 II相反应：内源性的极性分子（如谷胱甘肽、葡糖醛酸、硫酸盐等）与外源化学物结合，使代谢产物更富亲水性而更易排出体外。 包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酸化、甲基化，与谷胱甘肽结合以及与氨基酸结合等反应。 酶：转移酶类 第三十页，共50页 代谢解毒(metabolic detoxication)-外源化学物经生物转化毒性降低，易于排出体外的过程 二、生物转化的意义 代谢活化(metabolic activation) - 外源化学物经生物转化毒性增强，甚至可产生致畸、致突变和致癌效应的过程（如对硫磷、苯并(a)芘) 第三十一页，共50页 生理因素-年龄、性别、生理状况等 环境因素-苯巴比妥、多氯联苯可诱导 遗传因素-代谢酶基因的多态性 三、生物转化的影响因素 第三十二页，共50页 反应停/酞胺哌啶酮 (thalidomide) 海豹肢畸形 心血管、肾、肠畸形 第三十三页，共50页 Thalidomide致畸性的种属差异 种属 致畸性 小鼠 － 大鼠 豚鼠 － － 兔 猴子 ＋ ＋ 人 ＋ 第三十四页，共50页 遗传因素(代谢酶基因的多态性) —是不同种族和个体间对外源化学物毒性敏感性 差异的重要原因 CYP450基因超家族 微粒体环氧化物水化酶基因家族 N-酰基转移酶基因家族 谷胱甘肽S-转移酶基因超家族 尿苷二磷酸葡萄糖转移酶基因超家族 第三十五页，共50页 在人体内已发现16个基因家族和 29个亚家族 CYP1家族代谢底物多为多环芳烃类的平面分子化合物， 如含氮化合物、多氯联苯等 CYP2家族通常代谢具有极性的低、中分子量的化合物， CYP2C8 的底物分子量相对较大 CYP3家族是人体内外源性化学物代谢的主要酶 CYP450基因超家族 第三十六页，共50页 第三节 毒物代谢动力学 第三十七页，共50页 毒物代谢动力学（toxicokinetics）－研究机体对外源化学物的ADME过程以及靶器官中化学物数量在ADME过程中随时间变化的动态规律。 毒物效应动力学（toxicodynamics）－研究在靶器官内化学物或其活性代谢产物与体内靶分子的作用，以及所引起的局部或整体的毒性效应。 第三十八页，共50页 第一页，共50页 机体对化学物的处置 （disposition） 生物转运 生物转化 生物转运(biotransportation) －实质是外源化学物穿过生物膜的过程，化学结构和性质不发生改变 生物转化(biotransformation)－是外源化学物转化为新的衍生物的过程，化学结构和性质均发生了