急性肝损伤的病理生理学机制PPT课件.ppt

（4） Kupffer细胞激活及中性粒细胞聚集 肝实质60%为肝细胞,及枯否、肝窦状内皮细胞、中性粒细胞和单核细胞.人体80%的巨噬细胞位于肝脏—枯否细胞,不仅清除细菌,内毒素和炎症介质,而且分泌细胞因子,白三烯,溶酶体酶和氧自由基 一方面感染等休克诱发因素改变料肝脏的血供,氧供及细胞水平的炎症反应,而导致肝损害 另一方面在肝脏损伤中有清除产生炎症介质,吞噬细菌及合成急性期蛋白作用 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 肝缺血再灌注时肝组织出现双相损伤，Ⅰ相损伤 - 与肝窦内KC的激活有关Ⅱ相损伤 - 由聚集、活化的PMN介导所致  Jaeschke等在小鼠肝脏再灌注模型（阻断45min）中发现肝脏Ⅰ相损伤与肝细胞周围白细胞浸润成度呈正相关，而Ⅱ相损伤期间未见到PMN进一步浸润 Kupffer细胞激活后释放水溶性酶、炎症介质和细胞因子，如TNF-α、氧自由基、IL-1和IL-6、前列腺素和NO，促发白细胞和血小板与肝血窦内皮细胞的黏附，加重内皮细胞损伤并导致肝内微循环紊乱，最后引起肝脏持续性的缺血 激活的Kupffer细胞降低线粒体质子ATP酶活性，减少肝细胞ATP合成。由KC诱导的氧应激和I相损伤可导致PMN激活，而启动了PMN依赖性的II相损伤 PMN依赖性的II相损伤 主要通过脱颗粒释放蛋白酶，如弹性蛋白酶、组织蛋白酶等破坏肝组织，并可直接嵌塞在微血管，增加微血管通透性、出血和组织损伤，引起肝脏严重微循环障碍“无血流现象”；同时还可产生氧自由基而损伤肝组织 有研究证明在肝脏缺血再灌注时PMN聚集、黏附于肝脏内皮细胞并活化、释放活性氧和蛋白酶等毒性物质攻击肝细胞。  Suzuki在缺血后恢复血供小鼠注射FK506或环孢素时发现PMN浸润明显减少，肝脏损伤程度减轻，动物成活率升高。这与药物抑制PMN合成细胞因子和表达粘附分子，阻断PMN粘附、浸润及活化有关 （5） 内皮素（Endothelins,ET）以及ET与一氧化氮（NO）浓度的失衡 ET来源于内皮细胞是具有广泛生物学活性的多肽类物质，作用于动静脉血管平滑肌而收缩血管。目前生物体内的ET主要有ET-1、ET-2、ET-3及血管活性肠肽异构体。ET-1是目前已知的作用最强、作用时间最持久的内源性缩血管活性肽 Stansby观察12例人类供肝在冷保存期间及灌注后，短期供肝内的ET-1浓度均显著的高于正常水平，Textor临床研究结果类似上述结果提示，在肝脏缺血再灌注过程中，肝窦内皮细胞合成及分泌ET的能力明显增强。这可能是因为一方面缺氧及胞浆内Ca2+浓度升高可促使内皮细胞产生ET，另一方面在再灌注短期内由门静脉进入肝脏的肠源性内毒性也可刺激内皮细胞产生ET 为了明确ET与肝脏缺血再灌注损伤的关系，Nakamura等在常温下阻断鼠肝脏血流120min后再恢复血流，发现在阻断血流前预先给予适量抗ET-1单克隆抗体，复流后其肝内微循环血流量显著增加，肝功能明显改善，且鼠术后成活率也显著增高 ET和NO浓度的失衡是肝脏缺血再灌注损伤另一个重要原因，肝脏缺血再灌注时期，ET浓度明显增高而NO浓度明显降低。  ET浓度增高一方面是因为缺氧及胞浆内Ca2+浓度升高促使内皮细胞产生ET，另一方面在再灌注时期内由门静脉进入肝脏的肠源性内毒素刺激内皮细胞产生ET，另外，在肝脏缺血缺氧情况下NO合成所必需的L-精氨酸酶、NADPH和氧均减少，以致体内NO浓度降低 可编辑 可编辑 急性肝损害的病理生理学机制 青岛大学医学院附属医院 I C U 孙运波 ICU病人有50%存在肝功能异常, 急性肝功能衰竭作为急性肝损害最严重的结局,尽管综合治疗手段明显改善,但死亡率仍持续在40%-80%,伴有ARDS时死亡率达100%.有关肝硬化,肝炎,肝中毒及先天性异常等肝脏内在疾病所致的肝衰竭和肝昏迷已进行了广泛的研究,但对于外伤或手术引起的本身无肝疾病而发生肝功能异常的研究较少 缺血再灌注损伤是外科疾病中常见的病理生理过程（休克复苏、严重肝外伤，肝手术及肝移植）。肝脏在这些疾病的过程中的重要作用是由其血液供应、解剖结构、多种细胞相互作用决定。如何减轻肝脏缺血再灌注损伤是目前肝脏外科特别是移植外科的研究热点。 肝脏缺血再灌注损伤发生机 制的研究 目前肝脏缺血再灌注损伤确切的发生机制仍不十分清楚，多数研究认为与以下机制有关。 1.1 钙超载：肝细胞内自由钙浓度[Cai2+]在调节许多细胞机能和激素的活性方面有重要作用。肝细胞依靠膜对Ca2+的低通透性、膜钙泵主动转运、Na+/Ca2+交换系统和H+/ C