创新药临床药理学研究技术指导原则.pdf

目 录 一、前言 1 二、创新药临床药理学研究的目的和作用 2 三、临床药理学研究的总体计划 3 四、研究内容和研究时机 4 （一）药代动力学研究 5 1. 单次/多次给药剂量递增研究 5 2. 患者药代动力学研究 6 3. 物质平衡研究 7 4. 食物影响研究 8 5. 药物相互作用研究 9 6. 肝/ 肾功能不全患者PK 研究 11 7. 儿科人群研究 12 8. 生物利用度和生物等效性研究 13 （二）药效动力学研究 14 1. 药效学指标 14 2. 药效动力学研究 16 （三）暴露-效应关系研究 17 五、研究方法 19 II （一）经典研究方法 19 （二）基于模型的研究方法 19 （三）其他前沿方法 20 六、研究设计的总体考虑 20 （一）独立研究设计 21 （二）合并研究设计 21 （三）嵌套研究设计 21 七、化学药创新药和生物制品创新药的基本考虑 22 八、监管考虑 24 （一）申报资料 24 （二）说明书 26 （三）其他情形 26 九、缩略语及含义 26 十、参考文献 27 III 一、前言 临床药理学研究作为创新药上市前临床研究不可缺失 的研究内容，可在创新药整体研发策略和各关键时间点，结 合临床研究整体进度进行科学合理地研究设计和考虑。临床 药理学研究结果是支持探索性和确证性临床研究设计和上 市申请的重要科学依据，同时也是创新药上市申请申报资料 中常规包含的内容，研究结果用于支持说明书撰写。 本指导原则旨在为创新药研发过程中临床药理学研究 的研究内容、研究时机、总体设计等关键问题提出建议。这 些建议均需基于 “具体药物具体问题具体分析”的原则综合 评估。 本指导原则所述创新药包含化学药创新药和生物制品 创新药（其中细胞治疗产品、基因治疗产品等可视情况参考）。 各项创新药临床药理学研究的具体设计和数据分析等可参 考相关指导原则，比如 《化学药创新药临床单次和多次给药 剂量递增药代动力学研究技术指导原则》、《治疗性蛋白药物 临床药代动力学研究技术指导原则》、《新药研发过程中食物 影响研究技术指导原则》、《药物相互作用研究技术指导原 则》、《肾功能不全患者药代动力学研究技术指导原则》、《创 新药人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》、《模 1 / 28 型引导的药物研发技术指导原则》、《群体药代动力学研究技 术指导原则》等。 本指导原则主要围绕创新药上市前临床药理学研究相 关问题进行阐述。创新药获批上市后，根据不同的研究目的 或监管要求等需开展进一步的临床药理学研究时，其研究理 念、研究设计和技术方法等，可参考本指导原则。 二、创新药临床药理学研究的目的和作用 科学合理的临床药理学（包括定量药理学）研究有助于 深入理解药物在体内的作用过程和机制等，从而提高创新药 研发效率和成功率。近些年，创新药临床药理学研究的理念 和策略、技术手段和方法等较传统模式发生了改变，不局限 于临床药代动力学 （Pharmacokinetics, PK ）研究，而是以研 究问题为导向，注重将创新药的剂量、暴露量、生物标志物、 临床终点 （包括有效性和安全性终点）进行量化分析，为后 续临床研究的设计提供指导以及为最终的药品说明书推荐 用法用量。临床药理学研究应贯穿于创新药上市前和上市后 的全生命周期中。 定量药理学对于创新药研发具有重要意义。模型引导的 药物研发 （Model-informed Drug Development, MIDD ）理念 贯穿创新药研发全过程。建模与模拟技术可在多个关键决策 点发挥重要作用。在创新药上市前的整个临床研究过程中， 可采用模型引导的药物研发模式，不断积累研究数据，并及 2 / 28 时分析剂量- 暴露- 效应关系 （Dose-exposure-r