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从KEYNOTE系列研究看K药发展之路 Pembrolizumab（帕博利珠单抗），商品名为Keytruda（可瑞达），俗称K药，截止目前美国食品药品监督管理局（FDA）已批准其用于包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、尿路上皮癌等在内的17个癌种/不限癌种的治疗，不限癌种即不按照肿瘤组织来源，而依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法，是首个真正意义上的广谱抗癌药。目前FDA已批准K药用于微卫星高度不稳定/错配修复功能缺陷(MSI-H/dMMR)与高组织肿瘤突变负荷（TMB-H）≥10个突变/Mb两个不限癌种适应证。 中国国家药品监督管理局（NMPA）已经批准包括黑色素瘤、EGFRALK基因突变阴性非鳞状非小细胞肺癌、PD-L1表达≥1%且EGFRALK基因突变阴性的非小细胞肺癌、转移性鳞状非小细胞肺癌、转移性食管鳞状细胞癌5个适应症。 药物的命运往往与临床实验紧密联系，一个适应症的获批往往需要多个临床实验数据的支持，现在就让我们回顾K药研发过程中那些重要的临床试验-KEYNOTE系列研究。KEYNOTE系列研究前后承接，层层推进，不仅扩展了K药的应用范围，同时也推进了免疫治疗的发展。 一、KEYNOTE-001：拉开K药研究的大幕 KEYNOTE-001研究为多队列I期扩大临床研究，旨在评估K药治疗晚期肿瘤的有效性和安全性,剂量包括2mg/kg、10mg/kg，多瘤种，各线，以及无生物标志物区分的全体人群。KEYNOTE001为K药研究奠定了基础，初步确立了K药的使用方法和剂量，奠定了PD-L1的检测方法和cut-off值，同时也探索了PD-L1表达对免疫治疗的预测价值。2019年公布的KEYNOTE-001延长随访的数据进一步证实，K药用于初治或经治晚期NSCLC可以带来长期的生存获益，在PD-L1≥50%的晚期初治NSCLC 患者中，5年生存率高达29.6%。 二、KEYNOTE-002：于黑色素瘤中初现锋芒 KEYNOTE-002研究直接跨过2期与3期临床试验，将KEYNOTE-001实验的数十名受试者扩大到一千多例，最后凭借在黑素瘤试验中的成功，2014年9月被FDA批准为黑色素的二线用药，这也是K药的首次获批适应症。2015年12月，K药依靠与伊匹单抗头对头临床试验（KEYNOTE-006）的成功，获批黑色素一线用药。2018年7月，K药成功在中国上市，同样是黑色素瘤的适应症，这对于国内黑色素的治疗无疑是颠覆性的改变。 三、非小细胞肺癌：K药的高光时刻 据WHO数据，肺癌的发病率和死亡率，均是全球之最（IARC 2018）。我国2015年新增肺癌患者约78.7万，死亡约63.1万，发病率和死亡率接近，其原因主要是由于大部分肺癌患者在诊断时已属中晚期。因此肺癌治疗现状亟需改善，同时也不可避免的成为免疫治疗领域的兵家必争之地。 2016年10月，ESMO大会公布了晚期NSCLC一线K药头对头对比传统化疗的3期随机对照研究结果（KEYNOTE-024），K药相比化疗，PFS期延长了近4个月（10.3个月vs.6.0个月），同时ORR（44.8% vs.27.8%）也得到改善。基于KEYNOTE-024研究结果，FDA当月就批准K药用于治疗PD-L1高表达（50%）的转移性NSCLC。2019年9月世界肺癌大会（WCLC）公布的KEYNOTE-024研究的3年生存结果显示：一线K药单药治疗可OS近一倍（26.3个月vs.14.2个月），3年OS率同样也提高近一倍（43.7%vs.24.9%）。该研究结果颠覆了近几十年来对NSCLC患者治疗模式和疗效的认识，也动摇了化疗在晚期肺癌治疗中的霸主地位。 然而PD-L1高表达（50%）的患者大约只占非小细胞肺癌25%-30%，后续开展的KEYNOTE研究则主要来验证PD-L1＞1%的患者是否可以从K药中获益。研究者后续根据病理类型将NSCLC分为鳞癌和非鳞两类分别进行研究。 2017年5月FDA基于KEYNOTE-021的研究结果（研究对象是123例初治的无EGFR或ALK基因突变的转移性非鳞非小细胞肺癌），加速审批K药联合培美曲噻和卡铂一线治疗转移性非鳞非小细胞肺癌（不需要考虑PD-1的表达水平）。3期临床研究KEYNOTE-189进一步评估K药联合培美曲塞与铂类化疗治疗转移性非鳞NSCLC患者的疗效，该研究稳扎稳打，不断推出重量级的研究结果。2018年4月KEYNOTE-189中位随访10.5个月的研究结果；2019年发布中位随访23.1个月的中期分析结果，2020年5月发布中位随访31.0个月的最终分析结果。在安慰剂联合化疗组有84例（40.8%）患者交叉接受K药单药治疗的情况下，K药联合化疗带来了显著的OS获益（22.0个月vs.10.6个月）,同时降低了44%的死亡风险。两组2年的OS