无菌制剂质量风险控制和验证技术.pptVIP

灭菌柜的再验证 灭菌程序和装载发生变化后，必须进行再验证 灭菌柜使用一定周期后，必须对程序和装载进行再次确认，通常为一年 再验证的策略是列出程序和装载的列表，有选择地对关键装载进行再验证 * * 工艺验证 * * 工艺验证十大原则 The peocess is ready for validation Validtion do not experiment Have clear objectives and scope Examine and understand the process Agree critical process parameters Estabish number of batches to be tested Agree sampling plan Agree responsibilities Define responsibilies Discuss your proposal * * Is it ready for validation 有完善的操作说明书 分析方法经过验证 关键检测仪器经过校验 生产设备设施/公共服务系统经过验证 现场有SOPs￥Batch sheets 操作人员已培训，并获得相应的素质 实验性工作完成 * * Vlidation don’t experiment 验证目的在于建立工艺的一致性 相关工艺必须进行良好的定义 相关工艺必须是稳定的 * * Have clear objective 确定验证的起点和终点 确定验证的对象和范围 * * Understand the process 整个工艺分成几个阶段 每个阶段需要达到那些目标 如何对目标进行衡量 影响过程的结果的因素 * * Agree the critical process Parameters 关键工艺参数：影响关键工艺属性的参数 关键工艺属性：产品可以量化的属性，这个属性将会影响产品的安全、有效 获得相关参数的途径 进行新产品研发的部门 以往的生产加工经验 厂房、设备设施的相关参数 * * Agree the critical process Parameters 工艺应经受恶劣条件的挑战，以证明工艺的实用性 恶劣条件应该是实际中能发生的情况 一些恶劣条件或者挑战性实验应实验前的实验条件下完成，或者在OQ/PQ阶段完成 用风险评估的方法确定最差条件 * * Estabish validation batch 所有品种和规格必须进行验证 验证批次量应与商业批相同或具有等同行 * * Agree Sampling Plan 取样数目 取样地点 取样方式 取样工具 样品规格 样品标签 样品贮存 * * Agree Testing Plan 一般采取加强取样点方式 应至少涵盖将来例行检查的范围 可接受的标准必须是： 清晰明了 可操作性强 条理清楚 相关性强 * * Define responsibities 谁进行取样 谁检测样品 谁汇报结果 谁撰写相关报告 建议按照职责的不同建立相应的职责权限 * * 变更控制 验证所标明的只是验证当时的一种状态 验证状态的保持需要通过变更控制来实现 验证状态的改变一般作为变更控制的一部分进行评估 如有规范的变更控制及产品评价‘则不需要再验证 * * 再验证 一般使用的频率比较低 仅仅适用于一些成熟产品发生以下情况时需要进行再验证 重复发生的无原因的产品质量偏差 在回顾性总结文件中发现的不良趋势 通常以信息回顾的形式体现，回顾范围包括分析数据，工艺参数，设备情况 * * 湿热灭菌工艺的微生物学验证 * * 无菌工艺和灭菌工艺的比较 无菌生产工艺的局限 SAL通常为10-3～10-6 影响因素多 最终灭菌工艺的优点 SAL≤10-6 生产中可变因素少，出现偏差的概率低 几乎能杀灭产品中的微生物 * * 湿热灭菌工艺研发合确认 灭菌工艺的验证 工艺研发阶段 工艺确认阶段 方法设计 装载类型 工艺类型 工艺开发 性能确认 连续控制 非产品特异性灭菌（过度杀灭法） 产品特异性灭菌工艺 蒸汽不可透过型物品（液体型） 蒸汽不可透过型物品 饱和蒸汽型 预真空式 重力式 空气超压型 蒸汽/空气混合方式 过热水方式 确定参数 升温阶段 保温阶段 降温阶段 物理学方法 温度分布 热穿透 生物学方法 日常放行 工艺评价 系统适用性 再确认 变更控制 * * 最终产品无菌的标准 批检不合格率、实际污染率和取样量之间的相互关系 取样量 实际污染率 0.1 1 5 10 15 10 0.01 0.09 0.4 0.66 0.8 20 0.02 0.18 0.65 0.89 0.96 50 0.05 0.34 0.92 0.99 100 0.09 0.63 0.99 300 0.26 0