药剂学第七药物制剂的稳定性.pptxVIP

药剂学第七药物制剂的稳定性物理稳定性生物稳定性化学稳定性水解、聚合、氧化等沉淀、分层、结块、吸湿等微生物污染、发霉、腐败等第1页/共71页§5.1概述药物制剂稳定性研究范围第2页/共71页一、研究药物制剂稳定性的意义药效降低药物分解变质产生毒副反应造成经济损失 保证产品质量，新药申请必须呈报有关稳定性资料 合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益第3页/共71页二、研究药物制剂稳定性的任务探讨影响药物制剂稳定性因素与提高制剂稳定化措施研究制剂稳定性试验方法，制订药物产品有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。C = C0 – k0t-d C / d t = k0第4页/共71页第二节 药物稳定性的化学动力学基础1952年应用于药物稳定性考察反应级数多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级处理（一）零级反应第5页/共71页1. 反应级数 （二）一级反应lgC =-kt / 2.303 + lgC0-d C / d t = k Ct0.9 = 0.1054 / kt1/2 k（三）二级反应第6页/共71页化学动力学基本概念半衰期( t1/2 ）、有效期（t） 半衰期是指药物分解一半时所需时间有效期是指制剂中的药物分解10％所需时间第7页/共71页获得预期结果的办法：精心设计实验对实验数据进行正确的处理 化学动力学参数（如反应级数n、k 、E、t1/2）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理。第8页/共71页第三节制剂中药物的化学稳定性水解主要途径氧化降解反应异构化其他聚 合脱 羧第9页/共71页一.水解1.酯类药物的水解盐酸普鲁卡因 盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁苯辛、阿托品、氢溴酸后马托品、硝酸毛果芸香碱、华法林钠 第10页/共71页2.酰胺类药物的水解（1）氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。青霉素、氯霉素、头孢菌素类、巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨基酚等。酰脲和内酰脲、酰肼类药物、肟类药物也能被水解。 第11页/共71页（2）青霉素和头孢菌素类青霉素类药物分子中存在 ?-内酰胺环，在H+或OH-影响下，易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为?-氨苄青霉酰胺酸。头孢菌素类药物?-内酰胺环，易水解如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效第12页/共71页（2）青霉素和头孢菌素类青霉素?-内酰胺环 在H+或OH-影响下，易开环失效。NH2氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为?-氨苄青霉酰胺酸。头孢菌素类药物?-内酰胺环第13页/共71页头孢唑啉钠第14页/共71页二. 氧化药物的氧化过程与化学结构有关酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物等易被氧化药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀，严重影响药品的质量，甚至成为废品。第15页/共71页1.酚类药物第16页/共71页2.烯醇类维生素C（ 抗坏血酸）去氢抗坏血酸第17页/共71页维生素C的氧化2,3-二酮古罗糖酸第18页/共71页维C的氧化L-丁糖酸磺胺嘧啶钠氨基比林安乃近第19页/共71页5.其他类药物芳胺类吡唑酮类第20页/共71页噻嗪类盐酸氯丙嗪23盐酸异丙嗪第21页/共71页第22页/共71页三. 其他反应1.异构化（光学异构、几何异构）光学异构 (optical isomerization)：可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization)左旋肾上腺素水溶液在pH 4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。应选择适宜的pH。左旋莨菪碱也可能外消旋化。酯类、酰胺类、糖苷类水解酚类、烯醇类、芳胺类、其他类药物氧化异构化、聚合、脱羧、脱水，与其它药物或辅料作用其他第23页/共71页制剂中药物的化学降解途径第24页/共71页影响制剂中药物降解的因素一、处方因素pH值广义酸碱催化溶剂离子强度表面活性剂基质或赋形剂第25页/共71页1. pH对药物氧化的影响pH值的调节●兼顾稳定性 溶解度 药效●尽量用药物同离子的酸/碱第26页/共71页2. 广义酸碱催化有些药物也可被广义酸碱催化水解，该作用叫广义酸碱催化(General acid-base catalysis)缓冲体系中较常见广义酸\碱催化考察方法:增加缓冲剂浓度但盐与酸比例不变解决方法:尽量使用低浓度缓冲体系第27页/共71页3. 溶剂的影响离子或药物所带电荷lgk=lgk∞-k’ZAZB/e说明非水溶剂对易水解药物的稳定化作用。溶剂 ?=?时的速度常数速度常数 介电常数；药物离子与攻击离子电荷相同，lgk对1/?作图,直线斜率将？在处方中采用?低的