奥美拉唑肠溶片的合成工艺设计方案.pdf

设计作品名称 奥美拉唑肠溶片的合成工艺设计方案 奥美拉唑肠溶片的合成工艺设计方案 一、设计背景 PPI 1987 奥美拉唑是由瑞典某个公司开发和研制的第一个质子泵抑制剂 （ ），于 年在瑞典 上市，1989年该药品在美国通过了美国的食品药品监督管理局商，批准该药品在美国上市， 品名为 “洛赛克”。因为该药品的抑酸作用较强，药品特异性高，药效作用时间长，对于人体 的胃酸而言它是强效的抑制剂，临床上大多可以用来治疗人体内的胃溃疡和十二指肠溃疡、反 流性食管炎。然而，药物的吡唑结构包含弱碱性化合物磺酰基苯并恶唑，它的稳定性受许多因 素影响，尤其是在酸性条件下，药物的吡唑结构会迅速分解。 为了提高奥美拉唑的稳定性和生物利用度，使用了羟丙甲纤维素E3 （一种隔离层包衣材 料），通过结合碱性药物和酸来有效分离肠溶衣材料，避免药物在人工胃液中分解，奥美拉唑 合成技术，工艺可行，重复性好，质量稳定可靠，在口服药物中极具竞争力。 二、设计依据 奥美拉唑凭借其安全、药效持久等特点，而被医药市场广泛欢迎。但由于该药品的拉唑结 构中含有弱碱性的化合物结构磺酰基苯并咪唑，直接口服后，胃部的酸性环境会将奥美拉唑快 速分解，药物难以到达治疗靶位，发挥药效，故生产企业对其口服制剂形式有较多探索，本文 基于国内外研究及国标的相关合成方法，结合企业的生产研究成果对生产工艺进行精简，增加 了生产速率，从而达到想要的结果。 三、设计方案 （一）实验仪器和试剂 1.仪器 多功能流化床、显微熔点测定仪、温度计、AL104型分析天平、100ml量筒、胶头滴 管、蠕动泵、水浴锅、旋转蒸发仪，紫外分光光度计。 2. 试剂 2,3,5-三甲基吡啶、二甲基硅油、30%的过氧化氢、磷酸三钠、20%乙醇溶液、0.1mol/ml 氢氧化钠溶液、三氯异睛尿酸 （TCCA）、NaBO3(高硼酸钠)、羟丙甲纤维素E3、磷酸氢二钠 (NaHPO) -80 、甲醇钠、吐温 、2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑。 （二）实验方法 1.奥美拉唑的合成 （1）2,3,5-三甲基-4-硝基-N-氯化物的合成 将2,3,5-三甲基吡啶24.2g （0.20mol）加入2.0g磷酸钨酸并加热到90℃，在2.5小时 内缓慢加入42mL 30％H2O2 （0.40mol），滴加后在95℃加热6小时。对于由过量的H 2 O 2 分解的5ml水合肼，当反应溶液冷却至室温时，淀粉KI试纸无色且可检测。从蒸馏反应系统 中除去水，向反应瓶中缓慢加入25 mL浓H2SO4，并继续降低压力，搅拌并加热至80-85°C， 然后在2小时内缓慢滴加至由35mL浓H2SO4和40mL65％HNO3组成的混合酸溶液（0.59mol） 中并储存。加完后，反应完成5小时，然后加热。将反应溶液冷却至室温后，将其倒入200mL 冰水混合物中，通过用25％NaOH溶液调节pH 8，并且用二氯甲烷 （100 mL×3）来萃取， 用无水硫酸钠干燥后，浓缩滤液，得到2,3,5-35.2g黄色固体的三甲基-4-硝基吡啶-N-氯化物。 产率为96.7％，mp为68-71℃。 （2）2-氯甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N氯化物的合成 将30.0 g （0.165 mol）2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氯化物和30.7 g （0.132 mol）三 氯异氰尿酸 （TCCA）添加到150mL三氯乙烯中，然后加入0.5g苯甲酰胺催化剂并在搅拌下加 热至40℃，加热至40℃并加热至回流3.5小时。将反应溶液冷却至室温，过滤，并将滤饼用 30mL 的二氯甲烷洗涤，将150mL去离子水添加至滤液中，然后用25％NaOH溶液将pH调节至8， 分离该水层，然后过滤，用无水硫酸钠干燥并用二氯甲烷 （50ml×3）萃取，浓缩滤液，用乙 酸乙酯在残余物中重结晶，得到2-氯甲基-3，5-二甲基-N-4-硝基吡啶-N.26.1g的氯化物，为 黄色晶体。产率73.3％，mp 104-108℃。 （3）5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-甲基吡啶-N-氧化物)-甲硫基]-1H-苯并咪唑的合成 加入15.