依诺肝素钠注射液生产实施方案.pdfVIP

依诺肝素钠注射液生产实施方案 一、设计背景 （一）依诺肝素钠注射液为依诺肝素钠的水溶液，依诺肝素钠能够有效防止深静脉 血栓或肺栓塞的形成，是目前临床上一种常用的有效的抗凝血剂。依诺肝素钠是一种白 色无味的粉末状物质，容易在水中溶解，其水溶液能够和阳离子反应，进一步生成分子 络合物。水溶液在pH值7时较稳定，具有抗血栓的作用，并且疗效十分显著。依诺肝 素钠是由健康生猪小肠黏膜提取的肝素钠经酯化后得到的肝素苄基酯钠衍生物通过碱裂 解生成的低分子量肝素钠，由多种低聚糖共同构成。 （二）依诺肝素钠是一种肝素，能够有效增加抗凝血因子Ⅹa和Ⅱa活力的比值， 具有很好的抗血栓和溶血栓的功能，因此被普遍应用于临床预防和控制血栓形成。经皮 下注射给药后，其药效应能够持续3～5小时，药效发挥时间长达24小时，抗凝血因子 Ⅹa的活性在一定程度上影响其效应。有关学者指出，它能够在肾脏、肝脏以及脾脏中 蓄积，其半衰期约为4.5小时，对于肾衰功能障碍的病人来说，半衰期是正常人的1.7 倍。依诺肝素钠主要通过肾脏排出体外，肾小球滤过后，主要在肝脏中代谢。依诺肝素 和普通肝素不同，其抗Xa活性明显高于抗凝血酶活性，其比值是正常剂量的3.6倍， 对患者的治疗不造成影响。apTT时间延长和抗凝血霉活性有关，可以将其时间增长至 1.5-2.2倍。目前尚无在动物中进行的长期研究表明依诺肝素有潜在的致癌作用。 二、生产过程 图1：依诺肝素钠注射液生产流程 图 三、具体生产过程 （一）配液 1.材料与设备：注射用水，依诺肝素钠。主要容器和设备：配制罐，过滤模块，移 动储罐。投料桶，RTP桶，硅胶软管，部件清洗机，湿热灭菌柜，完整性测试仪。 2.投料桶清洗：投料桶清洗采用部件清洗机进行自动清洗，确保在清洗过程不受干 扰，清洗结束后电导率≤2μS/cm表示清洗合格。 3.原料药称量分装：投料桶清洗完成后经打包至称量分装中心进行分装，分装中心 处于洁净C级环境，并有保持有合适风速和压差，确保称量的误差最小。 4，配制前准备：配制罐，过滤模块，移动储罐，氮气管道，硅胶软管等，均经过 在线清洗及灭菌。配制罐、过滤模块、移动储罐使用前通过CIP/SIP 在线清洗/灭菌。硅 胶软管采用湿热柜进行灭菌，RTP桶采用部件清洗机清洗后再与移动储罐连接进行在线 SIP灭菌。配制前确保各容器及设备处于无菌状态。 5.配制系统配方选择：依据所需配制的批量及浓度在HMI （人机交换界面）上选择 相应的配方并核查无误后开始配制，添加注射用水，至合适批量如90或180kg后投原 料药依诺肝素钠，固定搅拌速度75.8％，搅拌至溶液澄清目视无未溶解原料。 6.中间过程控制：取搅拌完成溶液5ml和10ml分别检测其密度和pH。pH标准6.5- 7.5，密度标准1.04-1.08g/ml，结果符合标准即可进入下一步。 （二）除菌过滤 1.当药液的密度和pH均符合标准后方可开始过滤。配制好的药液经过2个0.22μm 除菌过滤器进行除菌过滤，除菌过滤需在120分钟内完成，保证药液无菌性。过滤后药 液在移动储罐中保压，移动储罐中必须保持正压，保护气体为氮气，压力范围0.1- 0.3bar。 （三）无菌灌封 1.灌装前准备：注射器灌装机经在线CIP和SIP 以及隔离器VHP使整个灌装机和隔 离器环境处于无菌状态，从C级洁净区采集的风进入隔离器前还需经过高效过滤器过 滤，保证隔离器内悬浮粒子的数量符合法规要求。 2.对接：移动储罐经过RTP桶与灌装机RTP接口进行无菌对接，对接后可以对移动 储罐进行氮气加压的方式，使其药液可以进入到无菌的隔离器系统。 3.平皿摆放：沉降菌平皿，浮游菌平皿的摆放，其中沉降菌平皿每四个小时更换一 次，浮游菌平皿在生产的前中后各更换一次。需实时监控灌装的整个过程。 4.药液灌装整个过程是由注射器灌装机自动完成灌装。针管盒通过酒精进行表面消 毒，经过传输带传送至自动开袋机进行开袋，开袋后通过鼠洞进入隔离器并传送至开盒 机，自动开盒机开盒后传送到灌装工位，灌装机提取针管放至坐标台。药液通过柱塞泵 抽吸，再经过药液管道、灌装针头充填至预充式注射器内，最后往注射器内充入氮气且 加胶塞密封后即完成药液的灌封。针管充氮加胶塞后里面可以保持无菌真空状态，使药 液与外界环境隔离从而不会被污染。最后完成灌封的依诺肝素钠