氧化应激在糖尿病性角膜病变中研究.docxVIP

PAGE 1 - 氧化应激在糖尿病性角膜病变中研究 摘要：据统计，目前约有46%～64%的糖尿病患者罹患糖尿病性角膜病变。随着糖尿病患病率的日益攀升，糖尿病性角膜病变逐渐受到眼科医生的重视，但其发病机制尚未明确。氧化应激是机体内活性氧和活性氮产生过多，从而损害机体组织细胞的一种病理过程，其参与众多疾病的发生发展，在糖尿病眼部并发症中亦扮演重要角色。本文回顾氧化应激在糖尿病性角膜病变发病机制以及治疗中的研究进展，希望对临床诊疗有所助益。 关键词:糖尿病性角膜病变;氧化应激;发病机制;研究进展 0引言 根据国际糖尿病联盟(IDF)的最新统计，全球现有约4．64亿糖尿病(diabetesmellitus，DM)患者，患病人数约占全球成年人口的9．3%，其中中国约有1．164亿患者，数量位居世界第一［1］。以糖尿病视网膜病变、并发性白内障、糖尿病性角膜病变(diabetickeratopathy，DK)为代表的DM眼部并发症严重影响患者视力，降低患者生活水平，是眼科医生一直较为关注的领域。氧化应激(oxidativestress，OS)是指细胞内促氧化和抗氧化平衡失调，导致氧化作用增强的一种氧化还原状态，它参与众多疾病的发生发展。OS在DM眼部并发症的作用既往已有较多研究，但主要集中在糖尿病视网膜病变，随着DK发病率上升日益受到重视，OS反应在DK中的作用愈显重要，本文对此项研究进行综述。 1DK的病理表现和发病机制 DK一般表现为眼部外伤或术后持续性角膜上皮缺损、愈合延迟、浅层点状角膜炎，逐步发展为角膜溃疡［2］，而这些体征均源于高糖对角膜各层组织细胞的损害。其病理表现主要包括［3－4］:(1)上皮细胞增殖和迁移受到影响，细胞间的黏附下降;(2)上皮基底膜增厚，其间的半桥粒数目减少伴有晚期糖基化终末产物(advancedglycationendproducts，AGEs)的沉积;(3)角膜基质中的锚原纤维组织减少，导致其与基底膜之间的连结变松;(4)角膜内皮细胞密度降低，形态异常;(5)角膜基底神经丛纤维长度变短、纤维密度以及分支数量均减少。DK的发病机制主要包括三大类:(1)糖基化终末产物的沉积;(2)有关上皮修复信号通路活化的抑制;(3)氧化应激反应。这三类分子机制并非独立参与DK的发生，而是共同作用进而导致细胞凋亡、细胞坏死、激发炎症反应，最终损害角膜。 2OS与DM OS是指活性氧(reactiveoxygenspecices，ＲOS)和活性氮(reactivenitrogenspecices，ＲNS)的产生与机体内抗氧化防御系统的清除相失衡，造成ＲOS和ＲNS过多，进而对机体组织细胞产生损害。有研究证明［5］免疫细胞在病原体防御中发挥吞噬作用时，ＲOS起着至关重要的作用，这说明轻度OS对机体新陈代谢有积极影响，产生了一定的保护作用。然而ＲOS、ＲNS的产生与机体内抗氧化防御系统的清除平衡一旦被打破，过量的ＲOS不仅会损伤组织细胞的核酸、蛋白质等生物大分子，还会引起机体代谢途径异常，导致一系列疾病的发生。既往研究表明［6－7］，OS与癌症、帕金森病、阿尔茨海默症、动脉粥样硬化、心力衰竭等多种疾病的发生发展有关，同时也在DM相关并发症中起重要作用。DM患者血液中持续的高血糖水平会通过增加线粒体氧耗量损伤线粒体功能，导致线粒体功能障碍，还因激活NADH/NADPH氧化酶从而上调ＲOS水平，同时增强一氧化氮合酶(NOS)活性导致一氧化碳(NO)合成增加以及抗氧化剂(例如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽和多种维生素)表达降低，进而导致机体组织细胞氧化还原状态失衡［8－11］。 3OS与DK DK的发病是一个复杂的过程，而OS贯穿其中。慢性的高糖状态会从多个方面影响角膜组织细胞包括角膜神经的正常生理状态。例如AGEs的沉积、炎性反应激活、线粒体功能障碍等，然而这多个途径最终汇集于一点及ＲOS/ＲNS的增多及OS反应，OS会引起脂质过氧化、蛋白修饰、DNA损伤进而导致细胞凋亡、坏死、角膜神经节段性脱髓鞘、轴突变性、角膜神经功能障碍最终引起DK［12］。下文将分述OS如何与DK发病机制中的各重要物质相互作用。 3．1OS与AGEs 在DK中的相互作用AGEs是一组在蛋白质、脂肪酸或核酸的氨基基团与还原糖的醛基之间发生非酶性糖基化反应(又称Maillard反应)所形成的一系列具有高度活性终产物的总称，其结构具有高度异质性，最早由Maillard于1912年发现［13］。糖尿病患者在长期高糖状态下体内合成过量AGEs蓄积在角膜各层，通过与糖基化终末受体(receptorforadvancedglycationendproducts，ＲAEG)的相互作用激活NADPH氧化酶，导致氧自由基的形成影响下游多条代谢通路，同时过量的ＲOS产生诱导ＲAG