第二十章癌基因和抑癌基因演示文稿.pptVIP

生长因子Growth factors 第三节 第六十二页，共八十六页。 生长因子(growth factor) 一类由细胞分泌的、类似于激素的信号分子，多数为肽类（含蛋白类）物质，具有调节细胞生长与分化的作用。 第六十三页，共八十六页。 内分泌 (endocrine) 旁分泌 (paracrine) 自分泌 (autocrine) 作用模式 ： 生长因子分泌后，通过血液运输作用于远端靶细胞 细胞分泌生长因子作用于邻近其它类型细胞，对自身细胞不发生作用 生长因子作用于合成及分泌该生长因子的细胞本身 第六十四页，共八十六页。 一、生长因子的分类和功能 （一）生长因子的分类 生长因子名称 组织来源 功能 表皮生长因子（EGF） 唾液腺、巨噬细胞、血小板等 促进表皮与上皮细胞的生长，尤其是消化道上皮细胞的增殖 肝细胞生长因子（HGF） 间质细胞 促进细胞分化和细胞迁移 促红细胞生成素（EPO） 肾 调节成红细胞的发育 类胰岛素生长因子（IGF） 血清 促进硫酸盐参入到软骨组织促进软骨细胞的分裂、对多种组织细胞起胰岛素样作用 神经生长因子（NGF） 颌下腺含量高 营养交感和某些感觉神经元、防止神经元退化 血小板源生长因子（PDGF） 血小板、平滑肌细胞 促进间质及胶质细胞的生长、促进血管生成 转化生长因子α（TGF-?） 肿瘤细胞、巨噬细胞、神经细胞 作用类似于EGF，促进细胞恶性转化 转化生长因子β（TGF-β） 肾、血小板 对某些细胞起促进和抑制双向作用 血管内皮生长因子（VEGF） 低氧应激细胞 促进血管内皮增殖和新生血管分化 第六十五页，共八十六页。 （二）生长因子的功能 生长因子的生物学效应主要表现在促进细胞生长、分化、促进个体发育等方面。但是有些生长因子具有双重调节作用或负调节作用。 同一生长因子对不同细胞的作用有所不同 一种细胞也可受不同生长因子调节 具有负调节作用的生长因子比较少，人们通常把这种负调节因子（negative growth factor）称为细胞生长抑制因子。 第六十六页，共八十六页。 产生相应第二信使 胞内相关蛋白质被磷酸化 与膜受体结合 酪氨酸激酶活化 蛋白激酶活化 核内转录因子活化 基因转录 与胞内受体结合 生长因子 - 受体复合物，活化相关基因 二、生长因子作用机制 第六十七页，共八十六页。 The seven types of proteins that participate in controlling cell growthgrowth factors (I) growth factor receptors (II) signal-transduction proteins (III)transcription factors (IV) pro- or anti-apoptotic proteins (V)cell cycle control proteins (VI)DNA repair proteins (VII)Class VII mutations greatly increase the probability of mutations in the other classes. Virus-encoded proteins that activate growth-factor receptors (Ia) also can induce cancer. oncogenes tumor suppressors 第六十八页，共八十六页。 肿瘤的发生除了与癌基因的异常活化以及肿瘤抑制基因的异常失活密切相关外，其与生长因子及其受体的高度活化亦紧密相关，如EGF、VEGF、TNF及IGF、PDGF等的过度表达能导致相应的肿瘤发生。 三、生长因子与疾病 （一）生长因子与肿瘤 第六十九页，共八十六页。 ① 生长因子 ② 生长因子受体 ③ 蛋白激酶及其他信号转导组分 ④ 细胞周期蛋白 ⑤ 细胞凋亡调控因子 ⑥ 转录因子 第三十页，共八十六页。 原癌基因BRAF所编码的蛋白质属于丝/苏氨酸激酶，是MAPK信号通路的重要组成分子，在调控细胞增殖、分化等方面发挥重要作用。 四、癌基因表达产物促进肿瘤发生发展 约60%的黑素瘤中BRAF发生突变，其第600位氨基酸从缬氨酸突变为谷氨酸（V600E）最为常见，导致B-Raf的持续激活。 （一）BRAF 例如： 分子靶向药物 威罗菲尼Vemurafenib 第三十一页，共八十六页。 HER2是表皮生长因子受体家族成员，具有蛋白酪氨酸激酶活性，能激活下游信号通路，从而促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。 在30%的乳腺癌中HER2基因发生扩增或者过度表达，其表达水平与治疗后复发率和不良预后显著相关。 （二）H