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药品质量以异常毒性作为控制指标合理性研究讨论 目录 TOC \o 1-9 \h \z \u 目录 1 正文 1 文1：药品质量以异常毒性作为控制指标合理性研究讨论 1 1、异常毒性检查法的历史 2 2、各国药典中异常毒性检查法 3 3、异常毒性检测的缺陷 4 4、监管科学理念的转变 7 5、讨论 9 文2：浅析中西药品联合使用的合理性 11 1中西处方医师的管理 11 2中西药品及药学专业技术人员等的管理 11 3中西药品联合应用合理性问题 12 参考文摘引言： 14 原创性声明（模板） 15 文章致谢（模板） 15 正文 药品质量以异常毒性作为控制指标合理性研究讨论 文1：药品质量以异常毒性作为控制指标合理性研究讨论 异常毒性试验于20世纪初期建立，最初旨在确保血清产品的安全性及生产工艺一致性，后来成为生物产品和复杂生化制剂中外来毒性污染物的通用的安全性检测项目。异常毒性检查法作为终产品批放行的质量控制检测项，曾在世界范围内被各国药典收载。20世纪末，陆续有报道质疑异常毒性试验与药品质量、安全性之间的关联性[1，2，3，4]，同时人们开始逐渐关注动物福利，并因此寻求在质量控制检测中可替代动物试验的方案，以避免牺牲不必要的动物[5]。1997年WHO专家委员会讨论异常毒性试验的必要性问题，认为需要进一步收集有关异常毒性检测数据评估该检测价值[6]。随后美国相关法规、英国药典、欧洲药典先后删除疫苗及部分生物制品各论中异常毒性检测项。 2010年，欧盟通过了关于“保护用于科学目的动物的指令”（Protection of Animal Used for Scientific Purpose，2010/63/EU），基于该指令企业应当最大程度的精简（Reduction）、替代（Replacement）和优化（Refinement）动物试验，确立了动物保护“3R”原则的法律地位。异常毒性试验的适用性和科学性受到质疑，而该试验需要不合理地使用大量动物，不符合“3R”原则，2017年欧洲药典委员会在第159次全体会议上决定，全面限制异常毒性检测在欧洲药典中的应用，并在欧洲药典第10版正式废除通则中异常毒性检测项[7，8] 目前仅中国药典中仍有部分生物制品、化药、中药各论保留异常毒性检测项。国家药典委员会正在开展相关内容修订工作，在2020年3月新版《中国药典》通则1141异常毒性第二次公示稿中，拟增订“因制品本身质量属性不适合进行异常毒性检查的，在提供充分依据并经过评估的基础上，经批准后可不设立该项检查”[9，10]。本文将详细介绍异常毒性的发展历史，及其在药品质量、安全性评价中的作用，并从科学角度试论异常毒性作为药品质量控制指标的合理性，希望为我国监管机构、制药行业修订异常毒性相关内容提供依据。 1、异常毒性检查法的历史 20世纪初期，制药工业还没有建立规范的生产制造流程体系，没有有效措施控制可能影响产品安全性和质量的生产失误。最初开发异常毒性试验是为了识别生产过程中可能存在的失误，确保产品的安全性。早期部分免疫血清产品中会加入苯酚作为防腐剂，而当时没有可用于检测血清中苯酚含量的分析方法，因此小鼠作为易感物种被用于检测产品中苯酚水平。同样在约1900年左右引入了豚鼠试验，作为检测血清制剂中破伤风毒素的生物学指标[11] 异常毒性试验后来延展成为检测产品中外源性毒性污染物的一般安全测试。尽管在一百多年的时间里，分析技术有了巨大发展，但该检测项一直存在，并从质量控制的批放行检测转变为旨在检测产品或工艺污染物以避免批间质量差异的附加安全性测试。自1940年以来，该检测方法未曾发生重大变化[11]，仅不同药典之间的试验操作略有差异。 2、各国药典中异常毒性检查法 定义及设定限值 《中国药典》注射剂通则9301注射剂安全性检查法应用指导原则规定，“所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物，组分结构不清晰或有可能污染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法的静脉用注射剂、特殊途径的注射剂（如椎管内、腹腔、眼内等注射剂）和肌内注射剂，应考虑设立异常毒性检查项”[12] 《中国药典》中异常毒性检查法的定义为“本法系给予动物一定剂量的供试品溶液，在规定时间内观察动物出现的异常反应或死亡情况，检查供试品中是否污染外源性毒性物质以及是否存在意外的不安全因素”[12] 异常毒性有别于药物本身所具有的毒性特征，是指由生产过程中引入或其他原因所致的毒性。因此，在试验操作时需排除药品自身毒性干扰，应根据受试药物自身毒性来设定限值，从而决定给药剂量和受试溶液的配制方法等。 《中国药典》2015年版中已经详细说明如何确定限值，“异常毒性检查法的设定限值应低于该注射剂本身毒性的最低致死剂量，考