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分析及质控研究注射用盐酸柔红霉素相关杂质情况 目录 TOC \o 1-9 \h \z \u 目录 1 正文 1 文1：分析及质控研究注射用盐酸柔红霉素相关杂质情况 1 1、仪器与试药 2 2、方法与结果 3 3、讨论 7 文2：化学实验室检测及质控研究 7 1化学实验室检测方法验证和确认的实施程序 7 2影响化学实验室检测结果质量控制的因素 8 3化学实验室检测结果的质量控制策略 9 （1）空白分析 9 （2）重复检测 9 （3）加标实验 9 （4）加强对控制样品的分析 10 （5）制定标准曲线 10 结束语 11 参考文摘引言： 11 原创性声明（模板） 12 文章致谢（模板） 13 正文 分析及质控研究注射用盐酸柔红霉素相关杂质情况 文1：分析及质控研究注射用盐酸柔红霉素相关杂质情况 盐酸柔红霉素(daunorubicin hydrochloride)是蒽环类抗生素中一种非常重要的抗肿瘤药物，系国家基本药物，原研企业为意大利辉瑞公司(Pfizer Italia SRL)，我国于20世纪80年代上市，仅注射剂(冻干)一种剂型，临床上主要用于治疗急性白血病，其主要不良反应为:骨髓抑制[1]、心脏毒性[2]及胃肠道反应[3]等。 注射用盐酸柔红霉素收载于中国药典2015年版二部[4]和美国药典(USP)40版[5]。USP 40版未对有关物质进行控制，中国药典仅控制了单个杂质和杂质总量，并未对特定杂质(工艺或降解杂质)进行针对性的控制。本研究在按照现行质量标准检验结果的基础上，对国内生产的注射用盐酸柔红霉素的主要杂质进行了结构解析和来源分析，并紧密联系该品种原辅料、生产工艺、包装材料、运输、储存等方面，针对影响产品质量风险点进行了研究。 1、仪器与试药 仪器 离子阱-飞行时间液质联用仪(LCMS-IT-TOF)(日本岛津公司)。LC-20AT液相色谱仪(日本岛津公司)。Mettler TOLEDO型电子天平(Mettler公司) 试药 盐酸柔红霉素对照品(批号:M1M099，含量%)为USP对照品。盐酸多柔比星对照品(批号:D，含量%)、柔红霉酮对照品(批号:D，含量%)均为EP对照品。试剂均为分析纯，水为超纯水。 样品 本研究涉及3家企业共17批次样品，均为国家药品质量评价性抽验样品，抽样覆盖了全国9个省、自治区和直辖市。抽样样品能代表本品种目前的生产和使用状况，对其进行检验和统计分析，结果应能较好地反映目前国产注射用盐酸柔红霉素的质量现状。 2、方法与结果 现行质量标准检验结果 按照中国药典2015年版二部进行检验，17批次注射用盐酸柔红霉素的有关物质全部合格。分析结果:B企业样品的最大单个杂质的量和杂质总量均较高，且离散程度最大，最大单个杂质量为%～%，杂质总量为%～%。A、C企业样品最大单个杂质量为%～%，杂质总量为%～%，统计图见图1。初步分析认为可能与原料质量及稳定性有关，制剂的生产工艺及储存环境也是影响产品质量的风险点。 现行质量标准中有关物质只规定单个杂质不得过%，杂质总和不得过%，限度设置欠合理，且缺少对特定杂质的控制，尤其是降解物杂质的控制，使检验结果并不能真实反映药品的内在质量。 LCMS-IT-TOF条件 色谱柱:Inertsil ODS-SP(250 mm× mm，5μm);;流动相:水-乙腈(62∶38)用甲酸调节p H至，等度洗脱;流速: ml·min-1;柱温:35℃;进样量:10μl。离子源:ESI(+);检测器电压: kV;雾化气:氮气 L·min-1;干燥气:氮气10 L·min-1;脱溶剂管温度:200℃;加热模块温度:200℃。 图1有关物质检测结果箱式图 杂质研究 盐酸柔红霉素原研企业注册标准中有关物质检查采用三甲基硅烷键合硅胶(TMS)色谱柱，以“%十二烷基硫酸钠的水-乙腈-甲醇-磷酸(540∶290∶170∶1)”为流动相。中国药典2015年版二部标准采用十八烷基硅烷键合硅胶(ODS)色谱柱，以“水-腈(62∶38)(用磷酸调节p H至)”为流动相。将两个标准的色谱系统进行试验对比，结果表明，在相同的样品浓度、柱温、流速、检测波长的条件下，主峰的理论板数、检出杂质峰数量、单一杂质、杂质总和量均无明显区别。因此本研究采用中国药典方法进行杂质分析。 (1)杂质谱建立:盐酸柔红霉素为发酵制得，在发酵过程中可能伴生的有关物质成分复杂，生产厂家不同，菌种不尽相同，导致杂质种类及含量也有所不同。17批样品和3家企业提供的原料共检出10个杂质，有关物质色谱图见图2。不同企业的杂质谱体现出一定差异，A、B企业样品的最大单个杂质均为杂质10，C企业样品的最大单个杂质为杂质8。造成差异的原因