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谈线粒体及其相关疾病的遗传学研究进展（临床医学资料） 目录 TOC \o 1-9 \h \z \u 目录 1 正文 1 文1：谈线粒体及其相关疾病的遗传学研究进展 1 1 线粒体DNA的遗传学特征 2 2 mtDNA疾病的临床特征 4 3 体细胞mtDNA突变在衰老和肿瘤中的作用 8 4 结语 10 文2：线粒体及其相关疾病的遗传学研究进展 10 参考文摘引言： 13 原创性声明（模板） 13 文章致谢（模板） 14 正文 谈线粒体及其相关疾病的遗传学研究进展（临床医学资料） 文1：谈线粒体及其相关疾病的遗传学研究进展 此外，线粒体还与活性氧(reactiveoxygen species，ROS)的产生及细胞凋亡有关［1-3］。组成线粒体的蛋白质有1000多种，除呼吸链复合体蛋白受mtDNA与核基因双重编码，其他蛋白均由核基因编码。mtDNA突变或核基因突变都能引起线粒体功能紊乱［1，4］。早在1963年，Nass等人就发现有遗传物质DNA的存在。1981年，Andeon等发表了人类mtDNA全序列。1988年，Holt和Wallace分别在线粒体脑病和Lebers遗传性视神经病(LHON)患者的细胞中发现了mtDNA突变，从此开辟了研究mtDNA突变与人类疾病的新领域。随着对mtDNA研究的深入，人们对mtDNA的突变和人类疾病的相关性日益重视。芬兰的数据显示人群单个点突变(3243A＞G)的比率为1∶6000，然而，英国资料表明mtDNA疾病的患病率或易患比率为1∶3500［5］。动物模型和人类研究证据均证明，mtDNA突变是引起人类多因素疾病，部分遗传性疾病以及衰老的重要原因之一。本文将从以下几个方面对mtDNA突变和相关疾病进行阐述。 1 线粒体DNA的遗传学特征 线粒体DNA是存在于线粒体内而独立于细胞核染色体的较小基因组。与核基因相比，线粒体DNA具有一些显著特征。 母系遗传 Giles等［6］通过对几个欧洲家系线粒体DNA进行了单核苷酸多态性分析时，发现mtDNA 分子严格按照母系遗传方式进行传递。母系遗传是指只由母亲将其mtDNA分子传递给下一代，然后再通过女儿传给后代。有研究表明［7］，在受精过程中，精子线粒体会被卵子中泛素水解酶特异性识别而降解，这很好地解释为什么父源性mtDNA不能传播给后代。 异质性和突变负荷 核基因突变所产生的突变体分为纯合子(homozygote，等位基因都发生突变，含量为100％)和杂合子(heterozygote，等位基因中的一个发生突变，突变含量为50%)与核基因不同，线粒体基因突变发生在成千上万个mtDNA分子上，由此而产生突变体的突变含量几乎变化于0%到100%之间。人们将细胞或组织同时拥有突变型和野生型mtDNA的状态称为异质性；将细胞或组织只拥有一种mtDNA(全部是突变型mtDNA，或野生型mtDNA)的状态称为均质性［2］ 突变负荷(mutation　load)是衡量mtDNA突变体异质性程度的重要指标，它是指发生突变mtDNA占全体mtDNA的百分比。一般情况下，mtDNA疾病的发生及其临床表型往往取决于突变负荷的指标：当人肌肉中mt-A3243G点突变突变负荷达到50%时就足以造成骨骼肌细胞的氧化损伤和肌肉组织形态学异常；另外，A3243G突变负荷的高低与疾病的严重程度呈一定的相关性。 阈值效应 当异质性mtDNA突变体的突变负荷较低时，与突变型mtDNA共存的野生型mtDNA会发挥足够的补偿作用，以维持线粒体呼吸链的功能。然而，当突变负荷超过一定范围，使得野生型mtDNA 分子的数量不足以维持呼吸链的功能时，组织或器官就会出现功能异常，这种现象称为阈值效应［2］。人体不同组织、器官对mtDNA突变的易感性存在差异，能量需求高的部位(如骨骼肌、脑、心、肾小管和内分泌腺)容易受突变影响，较低的突变负荷就能引起临床症状；能量需求低的部位(如肺、皮肤和韧带)对突变不敏感，较高的突变负荷才能导致异常的产生。 “瓶颈”和随机分配 异质性mtDNA突变体的突变负荷在不同的世代交替间变化较为明显，这种效应即为线粒体遗传的“瓶颈”。一个被广泛接受的假设是：在卵子发生早期，原始卵母细胞中的mtDNA 数量会急剧减少，从而产生瓶颈。然而，Cao［8］等对单个小鼠生殖细胞mtDNA的计数显示：在卵子发生的初中级阶段，原始卵母细胞中含有稳定的、适中的mtDNA拷贝数；而在初级卵母细胞的成熟阶段，mtDNA数量才会有实质性的增加。这说明“瓶颈”的产生并不是因为卵子发生早期mtDNA数量急剧减少所造成，而是由于卵母细胞经历了多次分裂使得最终分配到每个卵子中mtDNA 的有效数量较少所致。 在有丝分裂时(包括卵子发生)，mtDN