药物制剂的稳定性测试及影响因素.pptxVIP

药物制剂的稳定性测试及影响因素;一、研究药物制剂稳定性的意义;二、研究药物制剂稳定性的任务;第二节 药物稳定性的化学  动力学基础;降解速度与浓度的关系:;(一)零级反应;(二)一级反应; 通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期(half life),记作t1/2,恒温时,t1/2与反应物浓度无关。 t1/2 = 0、693/k 关于药物降解,常用降解10%所需的时间,称十分之一衰期,记作t0、9,恒温时,t0、9也与反应物浓度无关。 t0、9 = 0、1054/k;假如反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应,称为二级反应。 若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物,或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下,则此反应表现出一级反应的特征,故称为伪一级反应。例如酯的水解,在酸或碱的催化下,可用伪一级反应处理。 ;1、 阿仑尼乌斯(Arrhenius)方程 大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著,温度升高时,绝大多数化学反应速率增大。 Arrhenius经验公式: k = Ae-E/RT 式中, A—频率因子; E—为活化能; R—为气体常数。 ;上式取对数形式为: lgk= - E/2、303RT + lgA 或:lgk2/k1= - E/2、303R(1/T1-1/T2) 温度升高,导致反应的活化分子分数明显增加,从而反应的速率加快,对不同的反应,温度升高,活化能越大的反应,其反应速率增加得越多。;2、 药物稳定性预测;具体实验:;获得预期结果的方法:;第三节 制剂中药物的化学降解途径;一、水解;盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表,水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。还有盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。羟苯甲酯类也有水解的估计。 酯类水解,往往使溶液的pH下降,有些酯类药物灭菌后pH下降,即提示有水解估计。 内酯与酯一样,在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构,能够产生水解。; 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚(扑热息痛)等也属此类药物。 ; ;温度的影响 氯霉素水溶液120?C加热,氨基物估计进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。 光的影响 水溶液对光敏感,在pH 5、4暴露于日光下,变成黄色沉淀。;青霉素类药物的分子中存在着不稳定的?-内酰胺环,在H+或OH-影响下,特别易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中,水解产物为?氨苄青霉酰胺酸。 头孢菌素类药物由于分子中同样含有?-内酰胺环,易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。;也属于酰胺类药物,在碱性溶液中容易水解。 有些酰胺类药物,如利多卡因,临近酰胺基有较大的基团,由于空间效应,故不易水解。; 阿糖胞苷在酸性溶液中,脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中,嘧啶环破裂,水解速度加快。 另外,如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解,主要也是水解作用。;氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化,在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。 药物的氧化作用与化学结构有关,许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后,不仅效价损失,而且估计产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量,亦会色泽变深或产生不良气味,严重影响药品的质量,甚至成为废品。 氧化过程一般都比较复杂,有时一个药物,氧化、光化分解、水解等过程同时存在。;这类药物分子中具有酚羟基,如肾上腺素、左旋多巴、不啡、去水不啡、水杨酸钠等。;芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这些药物都易氧化,其中有些药物氧化过程极为复杂,常生成有色物质。含有碳-碳双键的药物如维生素A或D的氧化,是典型的游离基链式反应。 易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响,以保证产品质量。;1、异构化 异构化一般分光学异构 (optical isomerization)和几何异构(geometric isomerization)二种。 通常药物异构化后,生理活性降低甚至没有活性。 ;光学异构化可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization)。 左旋肾上腺素具有生理活性,本品水溶液在pH 4左右产生外消旋化作用,外消旋以后,只有50%的活性。因此,应选择适宜的pH。左旋莨菪碱也估计外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。;差