第三章外周及循环系统药物.pptVIP

Captopril的合成 第一百八十六页，共二百七十七页。 用α-羧基苯丙胺代替巯基 引入第二个羧基后，改善吸收，可进入中枢 再制成单乙酯成为前药，为长效抗高血压药 药用为其马来酸盐，1984年在美国上市 同类药物－依那普利 enalapril 第一百八十七页，共二百七十七页。 同类药物——福辛普利 fosinopril 含磷酰结构 –以磷酰基与ACE酶的Zn2+结合 在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄 –如肝功能不佳，在肾代谢； –如肾功能损伤，则在肝代谢； –无蓄积毒性。 第一百八十八页，共二百七十七页。 ACEI类药物的构效关系 第一百八十九页，共二百七十七页。 二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 氯沙坦　 第一百九十页，共二百七十七页。 发现——沙拉新 在ACEI发现之前，已开始寻找血管紧张素Ⅱ的受体拮抗剂 1970s初得到沙拉新（8肽） –对受体选择性差 –有部分激动作用 未能用于临床 肌氨酸 第一百九十一页，共二百七十七页。 发现 开始寻找血管紧张素Ⅱ的受体拮抗剂 1970s初得到 沙拉新（8肽） 对受体选择性差 有部分激动作用 未能用于临床 天-精-缬-酪-异-组-脯-苯 Sar-精-缬-酪-缬-组-脯-丙 Saralasin AngⅡ Receptor 第一百九十二页，共二百七十七页。 发现先导结构 1976发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物 在体外能拮抗血管紧张素II的受体 作用很弱 有较好的选择性 第一百九十三页，共二百七十七页。 发现——结构改造 先导化合物的发现与优化 得到可以口服，高活性的药物Losartan 其钾盐于1995年在美国上市，是第一个非肽类且选择性强的AngII受体结构拮抗剂。 第一百九十四页，共二百七十七页。 作 用 第一个上市的AngⅡ受体拮抗剂 具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心力衰竭、利尿作用 AngⅡ受体拮抗剂直接阻断AngⅡ分子与相应受体的结合达到抗高血压作用 与ACE抑制剂减少血液的AngⅡ分子数量不同 第一百九十五页，共二百七十七页。 Losartan代谢及作用特点 降压作用可持续24h，用于原发性高血压 不引起干咳 代谢物也有抗高血压活性 第一百九十六页，共二百七十七页。 AngⅡ受体拮抗剂的构效关系 第一百九十七页，共二百七十七页。 第五节 NO供体药物 NO Donor Drugs 第一百九十八页，共二百七十七页。 简介 NO供体药物是在体内释放得到外源性的NO分子，临床上治疗心绞痛的主要药物。 心绞痛是由于心肌急剧的暂时性缺血和缺氧所引起，是冠心病的一种常见病。 治疗心绞痛的合理途径是增加供氧或降低耗氧。 一氧化氮（NO）是一种重要的执行信使作用的气体分子。 第一百九十九页，共二百七十七页。 NO供体药作用机制 NO即内皮舒张因子，是一种活性很强的物质，可以有效地扩张血管，降低血压； NO供体药物在一定条件下释放得到外源性NO分子，为治疗心绞痛的主要药物。 第二百页，共二百七十七页。 地尔硫? 用途：适用于缺血性心脏病、对硝酸酯类无效的绞痛常用显著效果，也用于室性心动过速，无耐药和明显副作用。 治疗轻中度高血压优于硝苯地平，有效率100％，后者78％。 二、苯并硫氮?类钙通道阻滞剂 第一百五十四页，共二百七十七页。 盐酸地尔硫?的代谢途径 第一百五十五页，共二百七十七页。 苯并硫氮?类药物的构效关系 第一百五十六页，共二百七十七页。 三、苯烷基胺类钙通道阻滞剂 人工合成的罂树碱衍生物 通过N原子连接两个烷基而成 临床使用消旋体，其左旋体(-)是室上性心动过速的首选药，右旋体(+)用于治疗急慢性冠状动脉功能不全引起的心绞痛，可预防心肌梗死，减少心绞痛的发作次数，还可预防阵发性室上性心动过速、早搏、心房颤动等。 盐酸维拉帕米 第一百五十七页，共二百七十七页。 维拉帕米的体内代谢 口服吸收后，经肝代谢，生物利用度为20% 主要代谢产物： －N-去烷基，以及N-去甲基生成仲胺、伯胺化合物，称为降Verapamil，只有原药20%的活性； －O-去甲基成为无活性代谢物； －半衰期为4~8h。 人体内代谢物与动物体内代谢物相似。 第一百五十八页，共二百七十七页。 应用特点 阵发性室上性心动过速病人的首选药。 能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于心绞痛及心肌梗死的预防。 抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引起便秘等副作用。 第一百五十九页，共二百七十七页。 四、非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类（二苯哌嗪类） －选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等 普尼拉名类 －能扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心肌梗死等