北京大学《临床药理学》课件-第5章遗传药理学.pdfVIP

Chapter 5 Pharmacogenetics 遗传药理学 北京大学《临床药理学》 学习目标 1．掌握遗传药理学的任务和研究内容；遗 传因素对药动学和药效学的影响； 2．熟悉遗传药理学的研究方法；肿瘤化疗、 抗精神病药物和心血管疾病治疗的遗传药理 学； 3．了解遗传药理学的发展和药物基因组学。 第一节概述  遗传药理学的发展  药物基因组学  遗传药理学的任务和研究内容  遗传药理学的研究方法 一、遗传药理学的发展  遗传药理学的概念 是研究遗传因素（基因变异）与药 物反应关系的一门学科。 是药理学和遗传学的交叉学科。 一、遗传药理学的发展  1953年DNA双螺旋结构理论问世  1956年人类染色体被显影，染色体数被确定  1957年Motulsky认为机体对药物的异常反 应有时是由于遗传决定的酶缺损而引起的  1959年Vogel首先创用“遗传药理学”这一名 词。  1963年Williams提出两相酶参与药物体内 代谢，继而提出药物代谢酶具有多态性 二、药物基因组学  药物基因组学（pharmacogenomics） 是研究人类基因遗传特征对药物反 应影响的一门新兴学科。 应用人类DNA序列及其变异开发和 应用药物，运用遗传信息预测药物在个 体患者或特定人群中的疗效和安全性。 二、药物基因组学研究的内容 ①人类基因组的全貌以及个体之间的差异； ②单核苷酸多态性的分布及其对生理功能的影响； ③单核苷酸多态性及其组合对个体之间药物作用差 异的影响； ④药物对基因表达的影响； ⑤基因组学在发现药物作用靶标和研发新药中的应 用； ⑥基因组学在个体给药方案研究中的应用。 三、遗传药理学的任务 遗传药理学的任务是阐明遗传在机体 对药物反应个体变异中的作用，特别是着 重运用基因组顺序和顺序变异的信息来阐 明药物反应个体差异的发生机制。 三、遗传药理学的研究内容 ①阐明遗传变异在药物代谢和反应差异中的作用和机 制； ②阐明基因调控的大分子变异的机制与临床意义； ③查找与药物反应变异相关新基因，包括编码药物代 谢酶、药物转运蛋白、药物受体等蛋白的新基因； ④阐明基因组中与药物相关的蛋白及其功能，以及编 码基因； 三、遗传药理学的研究内容 ⑤阐明人类基因组计划发现的SNP中与药 物有关的SNP及其对药物作用的影响； ⑥阐明药物反应蛋白和相关基因在疾病发 生中的作用； ⑦阐明药物对基因的影响，遗传缺陷的药 物和基因治疗。 四、遗传药理学的研究方法 1．人群调查研究 人们在临床实践中发现药物代谢和药物效应存 在个体差异的基础上进行人群调查研究。 2．双生子研究 通过测定同卵双生子和异卵双生子的药物浓 度或药物反应进行研究，是评价遗传因素对药物 代谢差异影响的过筛性研究。 四、遗传药理学的研究方法 3．家谱研究 确定遗传因素影响的重要步骤。 4．细胞学研究 应用人体血淋巴细胞、单核细胞、头发毛囊、 皮肤和胎盘进行研究，并分析其表型。 四、遗传药理学的研究方法 5．分子水平研究 在酶蛋白/受体、DNA/RNA水平上进行研究， 探讨酶蛋白和受体遗传变异对药物代谢及效应的 影响，阐明遗传变异对药物代谢和效应影响的分 子机制。 第二节遗传因素与临床用药 一、遗传因素对药动学的影响 对药物吸收、转运、代谢的影响 二、遗传因素对药效学的影响 1.药物受体 2.离子通道 3.酶 4.药物耐受性 5.其他 （一）对药物吸收的影响  幼年恶性贫血：由于遗传缺陷导致胃黏膜缺乏 内因子，消化道吸收维生素B12障碍，因此幼 年恶性贫血患者治疗时应注射维生素B12；  先天性叶酸吸收障碍：与二氢叶酸还原酶、甲 酰四氢叶酸还原酶、四氢叶酸甲基转移酶等缺 陷有关。 （二）对药物转运的影响  药物转运蛋白控制药物的吸