(4.6.1)--6.细胞外基质与肿瘤侵袭转移.pdfVIP

细胞外基质与 肿瘤侵袭转移 一、肿瘤转移过程中需突破多重ECM屏障  （一）肿瘤转移过程（以上皮性肿瘤血道转移为例） 一、肿瘤转移过程中需突破多重ECM屏障  需要突破的的ECM屏障 突破原发灶上皮下基底膜 在间质中穿行 突破血管壁基质屏障进入血流 再次突破血管壁基质屏障离开血流 在靶器官间质中重塑ECM，完成定植 一、肿瘤转移过程中需突破多重ECM屏障 癌组织呈舌状生长， 破坏间质 一、肿瘤转移过程中需突破多重ECM屏障 进入血管的癌细胞粘贴在内膜上 （黄色箭头示）生长 一、肿瘤转移过程中需突破多重ECM屏障 癌细胞（黄色箭头示）在 结缔组织中生长 一、肿瘤转移过程中需突破多重ECM屏障 癌细胞（黄色箭头示） 转移至骨组织中生长 一、肿瘤转移过程中需突破多重ECM屏障  （二）助力肿瘤侵袭转移的自身因素 1. 相关基因 ⚫ myc、ras、mos、raf、fes、fms、ser、fos、erb-B-2、DCC、p16、FHIT、PTEN、 p27、p53 （突变型）和nm23等 ⚫ 研究较多的是ras基因和nm23基因 ⚫ ras基因表达高的肿瘤侵袭力强，转移率高 ⚫ nm23基因亦称转移抑制基因 2. 粘附分子 ⚫ 瘤细胞间连接结构异常（桥粒、紧密连接、缝隙 连接），导致瘤细胞相对松散，易脱落 ⚫ 粘附分子介导瘤细胞间以及瘤细胞与其它组织结 构间的粘附 2. 粘附分子 ➢ ①整合素（integrins）为细胞外基质受体， 介导瘤细胞与细胞外基质相粘附 ➢ ②钙粘蛋白（cadherins）又称钙粘素 a.跨膜糖蛋白 b.参与同源细胞间粘附 C.已发现E、P、N三类 d.E-钙粘蛋白与肿瘤侵袭转移关系最为密切 E钙粘蛋白丢失或分布异常 ⚫ 细胞周期调节失常 ⚫ 细胞生长接触性抑制消失 ⚫ 上皮间质转分化 ⚫ 多不饱和脂肪酸（亚油酸）对此种膜蛋白有稳定 作用 一、肿瘤转移过程中需突破多重ECM屏障 一、肿瘤转移过程中需突破多重ECM屏障 乳腺癌癌巢边缘区E-钙粘蛋白强阳性 一、肿瘤转移过程中需突破多重ECM屏障 ③CD44v6 a.起初认为其高表达促进肿瘤转移 b.为数不少的正常人也阳性表达 ④Claudins 紧密连接蛋白家族成员，与上皮间质转分化、MMP-2表达、活化有关 一、肿瘤转移过程中需突破多重ECM屏障 3. 蛋白酶 ⚫ 肿瘤侵袭转移过程中必须破坏宿主原有组织结构才能前进，帮助瘤细胞 行使破坏作用的工具就是蛋白酶 ⚫ 主要种类 ➢ 纤维蛋白溶解酶（plasmin） ➢ 基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs） ➢ 肝素酶（heparanase） ➢ 其中以基质金属蛋白酶最为重要 一、肿瘤转移过程中需突破多重ECM屏障 ①纤维蛋白溶解酶 又称为纤溶酶 ⚫ a.酶原形式存在 ⚫ b.在纤溶酶原激活物(plasminogen activator, PA)的作用下转变为纤溶 酶才能降解细胞外基质 ⚫ c.纤溶酶原激活物有组织型(t-PA)和尿激酶型(u-PA)两种 ②基质金属蛋白酶 ⚫ 降解肿瘤侵袭转移