《药物设计基本原理和方法》完整PPT课件.pptxVIP

第二章药物设计基本原理和方法 BasicPrinciplesfDrugDe=ign| 二麻t tin on O? Oog A O ab ioL p D R 主要内容: 先寻化合物帕发视 先导化合的忧化| 新药开发的两阶段 必先导化合物的发现 LeadGeneration 必先导化合物优化 NCE Lead0ptimization leaddiscovery 两者相辅相成 leadoptimizaion| 先导化合物ecompon 简称先导物Lead，是指新发现的 3 对某种靶标和模型呈现明确药理活性的 化合物。 有独特结构的 具有一定活性的化合物 是现代新药研究的出发点| 光导化合物Leadcompound 心Achenmicalstructureorseriesofstructures thatshowaetivityandseleettivityina pharmacologiealorbochemicallyrelevant Screen。 R Thestructureoftheleadcompoundisthen modiiedysynthesistoamplifrythedesired activityandtomminimizeoreliminatethe unwantedproperties.| 二、先导化合物的发现 ApproachesforIeaddiscovery 改进和优化已有药物 2 筛选途径 3 利用自然界生物资源 4 合理药物设计| 1、改进和优化已有药物 Firststrategy:lmprovementofexistingdrugs 1用药物的副作用开发新药 心 小2通过药物代谢研究得到先导物 心 (3以现有突破性药物作先导| 1用药物的副作用开发新药 药物对机体有多种药理作用 用于治疗的称治疗作用 其他的作用通常称为毒副作用 药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用 可从已知药物的毒副作用出发找到新药 或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药| 1用药物的副作用开发新药 如:异烟胖(Isoniazid)是抗结核 coNHNH2 药物，临床发现部分病人服用后 出现与结核病人体征不相符的情 绪高涨，这引起了医学界的注意 异烟阱Isomiaziad 经研究后发现是由于异烟阱具有 抑制单胺氧化酶的副作用，于是 coNHNHCH(CH32 以异烟耕为先导化合物，发展了 单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药， 异丙烟耕是其中一例。 异丙烟阱Iproniazidl| 异丙嗦的镇静作用 异丙凑PrOmethazin是抗过敏药，研究其构效 关系时发现，将支键的异丙基用真链的因塞替代 时，抗过敏作用降，而精神抑制副作用增强 由此启发找到了新的先导花合物氧丙秦 (Chiorpromazine CH2cH(cH)N(cH2 Prommethazine异丙嗓抗过敏药 cH2cH2cH2N(cH3)2 HcH(cH3)N(cH3 Thiazinami Chlorpromazine 氯丙嗦安定 曝丙胺支气管扩张 报| 2药物代谢研究得到先导物 必药物研究的先导物 选择其活化形式 避免代谢失活或毒化的结构 采用这类先导物，得到优秀的药物的可 能性较大 甚至直接得到比原来药物更好的药物| 3以突破性药物作先导 近年来随着生理生化机制的了解，得到了一 些疾病治疗的突破性的药物 不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得 了较大的成功， 原型药物PrototypeDrug 随之出现了大量的“Me-too”药物 Ame-toodrugisacompoumdthatis structurallyverysimilartoalreadyknown drugs,withonlyminorpharmacologieal differences.| “Me-to药物 心特指具有自己知识产权的药物 其药效和同类的突破性的药物相当 以现有的药物为先导物进行研究 心 避开“专利”药物的产权保护的新药研究 比全新结构药物的创制研究难度低、风险小、 成功率高 是新药研究的一条重要途径 是由仿制向创制转轨的捷径。| Me-toodrug H,受体拮抗剂类抗溃疡药 NHcH HC 西咪替丁Cimetidne HN 1976 NcN NHCH3 雷尼替丁Ranitidine (CHg)N 1983 CHNo2 NsoNH2 法莫替丁Famotidine 1986 NH2 HN 得| 二、先导化合物的发现 ApproachesforIeaddiscovery 改进和优化已有药物 2 筛选途径 3 利用自然界生物资源 4 合理药物设计| 2、筛选 SecondStrategy:SystematicScreening 小广泛筛选Extensivescreening 随机筛选Rando