专题七 前药原理与新药设计.pptVIP

多巴胺具有兴奋β-受体的作用，也具有一定兴奋α-受体的作用，是一较好的抗休克药。但只能静脉滴注给药。多巴胺的氨基经酰化得到的N-丙氨酰多巴胺，可供口服，作用时间延长 3.磺胺类药物经酰化得磺酰胺前药 磺胺二甲异噁唑是降糖和利尿的药物，味道极苦，为了消除它的苦味；可在N1上引入乙酰基，其能在肠道中转化为母体药物而发挥作用，且作用持久 双前药 前药分子设计已成为药物分子设计领域中重要的有效手段之一，但是，也同时发现一些问题： *根据特异性靶位裂解机制（如酶活性）设计的前药，往往达不到靶位组织而失效 *为改善水溶性而设计的注射用前药，会因其不稳定。在溶液中易分解而不能应用等 为克服上述缺点，改善药物性质，采用串联潜伏化设计双前药 *将在特异部位裂解的前药，进一步潜伏化，改善其转运性能，制成在体内具有良好转运性质，能有效地到达作用靶位的前药的前药 *同时具有体外的足够稳定性和体内再生母体药物的高度敏感性 一般思路：使体外足够稳定的双前药在体内先经酶解成前药，然后经酶或非酶分解迅速释放出母体药物，从而发挥药效 1.双酯双前药 含酚羟基的药物由于“首关效应”，口服时一般疗效较差，曾制成相应的酯以克服，但效果不理想，因为这类酯在粘膜细胞中易被分解 特布他林制成双酯双前药D2438，降低首关效应。由于D2438中特戊酰氧酯基对酶解非常敏感，在人血浆中的半衰期小于5min，而双对羟基苯甲酸酯的半衰期为1h 双前药D2438中特戊酰氧酯基先被水解，生成双对羟基苯甲酸酯，这样活性母体在首关时被保护，双对羟基苯甲酸酯再被水解成母药特布他林 第三节 基团变化在药物设计中 的作用 合环开环作用 大基团引入、去除和置换 合环和开环 合环使构象固定，影响药效学性质 药效不变 药效增强 药效降低 产生新药效 改变药动学性质，可用于设计前药 合环和开环 作用增强 合环和开环 合环和开环 合环和开环 氯胍 前药 环氯胍 大基团的引入、去除或置换 引入大基团往往造成生物活性很大变化, 甚至造成作用翻转 在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位 将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用 引入极性或离子性基团，可限制药物分布 引入大基团往往造成生物活性很大变化 引入大基团往往造成生物活性很大变化 在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位 将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用 中枢积蓄致惊 将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用 专题七、前药原理与新药设计 第一节 前药及其设计的概述 第二节 载体前药的设计 第三节 基团变化在药物设计中的作用 第一节 前药及其设计的概述 前药的概念最早由Albert于1958年提出：“前药是经生物转化后才显示药理作用的化合物”。 但是这个定义过于广泛，既包括一些天然存在的前药（如可待因在体内转化成为吗啡发挥麻醉作用），又包括了本身具有生物活性的分子经有意识结构修饰而得到的前药。 现代前药的概念 前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。 前药特指将活性药物（原药）与某种化学基团、片段或分子（或称暂时转运基团）经共价键连接，生成的新化学实体。 前药的特征 原药与载体一般以共价键连接 前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物 前药应无活性或活性低于原药 前药与载体分子应无毒性 前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。 前药与药物制剂的区别： 药物制剂主要是改变药物的物理性质，使之更容易发挥药效，它并不改变药物分子的化学结构。 而前药相对于母药来讲是一个具有新化学结构的分子 前药设计原则 前药设计原理是指为改善药物分子（通常称为母药）在体内传输性质方面的缺陷，在母药分子上通过化学修饰的方法连接一个或多个载体基团形成在体外无活性的前药 前药进入体内后在作用部位可以经酶促或非酶促反应脱去载体基团，释放出母药而发挥治疗作用 前药设计的目的在于克服药物在体内传输性质的缺陷，也就是克服药物到达作用部位的“障碍”。因此，在进行前药设计之前首先要了解药物必须要克服哪些障碍，这样才能有针对性地去设计前药 前药设计的3个步骤： 明确前药设计需克服的主要问题 确定药物产生最佳疗效所需要具有的理化性质 选择合理的结构修饰方式使药物具有合适的理化性质并能在作用部位释放出母药 前药设计的目的和作用 提高药物的选择性 改变药物的物理化学性质，原药经修饰后，可以达到提高药物对靶部位作用的选择性 改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程 可延长药物作用时间 改善药物的吸收