缓控释制剂工艺和质量研究技术要求涂家生大连.pptxVIP

Contents 2 3 4 5 6 缓控释制剂特点和释药原理 缓控释胶囊的制备工艺和设备 缓控释制剂工艺处方的设计要点 缓控释制剂稳定性的影响因素 缓控释制剂的释放度测定 缓控释制剂的分类 第1页/共30页 前言 缓控释制剂具有给药次数少，用药方便，药物安全性、有效性高，对胃肠道不良反应小等优点，这类新型给药系统目前正处在不断发展和完善之中，具有广阔的市场潜力和发展前景。 国内外缓控释制剂概况： 国外上市的该类制剂品种达200余种，500多个规格。国内缓释、控释制剂不断增加。 1990年版中国药典：茶碱和硫氮卓酮。 1995年版中国药典：氨茶碱、茶碱、硫氮卓酮、布洛芬、碳酸锂、硫酸亚铁等。 2000年版中国药典：增加硫酸庆大霉素、氯化钾、盐酸维拉帕米、硫酸吗啡和盐酸吗啡等。 2010年版中国药典：已经增加至近100种品种、规格 第2页/共30页 一 各国药典对缓控释制剂的分类 中国药典 欧洲药典 美国药典 日本药典 第3页/共30页 中国药典2010版相关指导原则 缓释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂 控释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂 迟释制剂：系指在给药后不立即释放的制剂，包括肠溶制剂，结肠定 位制剂和脉冲制剂。肠溶制剂和结肠定位制剂同中国药典2000版，增加了脉冲制剂。 脉冲制剂系指口服后不立即释放药物而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定PH值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂 BACK 第4页/共30页 二 缓控释制剂的特点和释药原理 第5页/共30页 第6页/共30页 释药原理 溶出原理: Noyes-whitney溶出速率方程： 1 第7页/共30页 透膜扩散:膜材料控制型 膜孔扩散:多孔膜控制型 骨架材料扩散:孔道控制 溶出速度 扩散速度 第8页/共30页 溶蚀与扩散溶出结合: 药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药: 第9页/共30页 含药 渗透芯 H2O Drug 半渗透膜（水不溶性聚合物CA、EC、EVA等包衣） 水溶性药物、水溶性聚合物、电解质等 单室 第10页/共30页 H2O 药物 溶液 Drug 不含药 渗透芯 双室 特点 药物释放与药物性质无关 造价贵，对溶液状态不稳定药物不适用 第11页/共30页 X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离药物从树脂中扩散 药物释放速度→扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性 制剂形式：片剂、胶囊 第12页/共30页 三 缓控释胶囊的制备工艺和设备 包衣锅制丸包衣 包衣锅制丸包衣即采用普通糖衣锅按传统方法滚动制丸包衣，选型上应是可调速的浅型荸荠式包衣锅。可以加搅拌桨，也可不加搅拌桨，但搅拌桨的角度比较重要。锅内壁应为光滑的不锈钢锅，最好是316L材料。根据工艺需要有送风、排风系统，必要时有热风系统。空气过滤级别达到1万-10万级，配有喷液装置。此种制丸包衣法适用于主药剂量较大的成丸工艺、粘度较大的水溶性包衣制丸或易挥发的溶剂。 新型正在开发的包衣锅是自动上粉、自动喷液，以解决劳动防护问题。其中自动上粉的难点是分散系统以及相应的防熔装置。分散系统对小丸的质量和收率直接相关。 第13页/共30页 流化床包衣法 流化床包衣法即空气悬浮法制丸和包衣，通常以空白小丸为基核采用底喷方式，这种方法可用于可溶解或可分散于上衣材料的药物制丸，这比离心-流化制丸方法方便、圆整，损耗小，利于工业生产。并适用于水溶性或水分散体缓释材料的包衣，如Aquacoat 和Surelease，配方中有适量增塑剂。必要时可加入适量致孔剂。(见附图) 第14页/共30页 第15页/共30页 包衣设备属于关键设备在放大生产过程，由于型号改变，工艺参数以至缓释材料的用量必须进行确认和验证。 供大生产用的MO，MD必须在工艺验证的基础上制订和批准。 第16页/共30页 混合设备：V型混合、混合桶混合 均匀度的验证（两种或两种以上组成）：确定时间、转速、设备装量。 磨损状况的确认：考察混合前后释放度的变化。 制订混合工序的SOP。 第17页/共30页 灌囊设备： 凡采用单一小丸装囊或混合后装囊的方式。可采用普通装囊机，并进行磨损试验和均匀度验证试验。 由于小丸密度差异较大，必