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非小细胞肺癌靶点分子机制研究进展 　　摘要：肺癌是目前全世界发病率较高的疾病之一，以非小细胞肺癌多见，其死亡率较高，预后较差，存活率较低，严重危害人们的身体健康，但其发病机制目前有多种观点，文章就国内外研究中与非小细胞肺癌相关的分子机制及靶点做一综述，以期对靶向性治疗提供依据。 　　关键词：非小细胞肺癌；机制；靶点 　　肺癌可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，nsclc），nsclc是肺癌分类中最常见的一种类型，由于其早期无特异性的诊断方法，确诊时已是晚期，且多数已有远处转移，预后不佳。故本文主要就nsclc的靶点及分子机制的研究进展做以综述，以期日后为其分子靶向治疗提供依据。 　　一、microrna 　　microrna（简称mirna）是真核生物中一类长度约为22个核苷酸、由内源基因编码的非编码单链rna分子，它们在动植物中参与转录后水平调控基因蛋白的表达，从而参与细胞的增殖、分化、凋亡等多种生理过程。其位于基因组非编码区，具有高度的时序性、保守性和组织特异性，是人体内基因表达调控中一类重要的调节因子。癌症的发生通常与癌基因的异常表达密不可分，而mirna通过影响原癌基因和抑癌基因的表达以及影响相关的信号通路，进而影响着癌症的发生和发展，其中以下几种mirna与nsclc有密切关系： 　　（一）mir-125 　　mir-125是mirna中的一员，有五种亚型，它高表达于人体的多种组织器官之中，参与人体多组织器官的发育，但也参与疾病的发生。 　　研究证明，mir-125通过抑制和降解靶基因mirna负性调控基因的表达，作用于多种靶基因（例如：egfr、p53等），进而抑制肿瘤的增殖、分化、侵袭、转移。大量研究表明，mir-125在肺组织中的表达水平与肺癌的发生及侵袭和转移呈明显负相关，在患者的癌组织和血液中，mir-125呈相对低表达状态。 　　（二）mir-126 　　mir-126宿主基因定位于表皮生长因子样结构域7（egfl7）基因7号内含子，在心脏、肺、肾中广泛表达，但在肺癌组织中呈低表达状态甚至不表达。 　　mir-126可靶向作用于egfl7，通过负性调控其表达，进一步抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过与血管内皮生长因子a（vegf-a）基因与mrna的某个位点相结合，使vegf-a表达水平下降，导致细胞停滞于g1期，从而抑制细胞的生长。 　　mir-126表达于内皮细胞，并通过某种机制控制血管的生成，癌症肿块需要不断地生成血管以供应各种成分。有研究证明它通过控制血管的生成，在nsclc的侵袭、转移等进程中发挥作用，而通过上调mir-126的表达，可以明显的抑制肺癌细胞的生长、增殖及转移。 　　（三）mir-21 　　mir-21是在人体组织和细胞发现的较早并且广泛存在的mirnas之一，它在多种癌症中呈现高表达状态，是实体肿瘤中最常见的高表达mirnas，与肿瘤的发生发展密不可分，可能发挥癌基因的作用。 　　赵玉明等实验结果提示转染mir-21inhibitor降低了肺癌细胞的增殖，诱导了癌细胞的凋亡。mirna靶基因主要有pten、程序性死亡蛋白4（pdcd4）、原肌球蛋白1（tpm1）、含kazal模体的回复引导富含半胱氨酸蛋白（reck）、组织金属蛋白酶抑制因子-3（timp3）、fas配体、肿瘤相关蛋白63（tap63）、异质核糖核酸蛋白k（hnrpk）等，虽然这些靶基因的基因定位完全不同，但它们均具有肿瘤抑制作用。mir-21通过对以上多种靶基因的调控进而参与细胞的增殖、分化以及凋亡等生物进程，同理也参与肿瘤细胞的侵袭和转移以及血管的浸润等过程。 　　（四）mir-424、mir-142-3p 　　诸多研究表明，mir-424与细胞的增殖有相关性，其在人内皮细胞的表达数量可影响血管的生成。在多种癌组织中，bcl-2蛋白通过抑制细胞凋亡从而促进癌细胞的增殖，而mir-424-5p的过表达可以引起其表达量下调，从而起到抑制肺癌细胞增殖的作用。 　　二、ncrna 　　长链非编码rna（lncrna）是一种没有或少有蛋白编码功能的分子，其长度大于200个核苷酸。lncrna在细胞分化调控和细胞周期调控中发挥重要作用，涉及到细胞内多种过程调控，例如其可以作用于p53信号通路，与nsclc的發生发展、转移及预后都有一定的相关性。有文献研究表明，lncrna参与了x染色体沉默，核内运输，基因组印记以及转录激活、干扰、染色质修饰等多种重要的调控过程，它的这些调控作用也逐渐开始引起人们的广泛关注。 　　（一）hotai