第九章解热镇痛药非甾体抗炎药Antipyreticana.pptVIP

理化性质 1.酸性 鉴别反应 酸水解后重排，呈芳伯胺特征反应。 *与亚硝酸钠反应生成黄色重氮盐 *再与β –萘酚偶合生成橙色沉淀。 3,5-吡唑烷二酮类药物的构效关系 保太松的体内代谢 二、芬那酸类非甾抗炎药 1.发现 芬那酸类非甾抗炎药具有邻氨基苯甲酸的结构，又称为 灭酸类非甾抗炎药。 本类药物利用生物电子等排体原理对水杨酸结构进行改 造，水杨酸的OH用-NHAr-取代得到的衍生物。这类药 物具有较强的消炎镇痛作用，主要用于风湿、类风湿性 关节炎。与水杨酸类药物相比无明显优势，且副作用叫 多，如胃肠道刺激、粒细胞缺乏、血小板减少性紫斑以 及神经症状等，在临床上应用已大大减少。 甲芬那酸（Mefenamic acid） 2.甲芬那酸的结构类似物 芬那酸类药物的构效关系-SAR 三、芳基烷酸类非甾抗炎药 （一）芳基乙酸类 1.吲哚美辛的发现 1.吲哚美辛的发现 对吲哚乙酸类衍生物进行研究，约300多个吲哚类衍生物中得到了吲哚美辛（Indometacin) 2.吲哚美辛的结构类似物 舒林酸的代谢 2.芳基乙酸类非甾抗炎药（1） 2.芳基乙酸类非甾抗炎药（2） 3.通过代谢转化为芳基乙酸的非甾抗炎药 吲哚美辛(Indometacin) 吲哚美辛的性质 水解性：本品含酰胺键，在pH2~8时稳定时较稳定. 遇强酸或强碱易水解。本品室温空气中稳定，但对 光敏感。贮存：干燥、避光、阴暗处保存。 Synthesis of Indometacin 吲哚美辛的代谢 吲哚美辛类的构效关系-SAR 双氯芬酸钠（Diclofenac Sodium） 双氯芬酸钠的作用 抑制环氧酶和脂氧酶的活性，抑制PG和LT的合成。本品还能抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸的再摄取。 Synthesis of Diclofenac sodium 鉴别反应（1） 鉴别反应（2） Aspirin的代谢途径 二、苯胺类 （一）发现 1886年发现乙酰苯胺 —具有很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临床上使用。 —其毒性太大 .可导致出现高铁血红蛋白和黄疸 —在临床中被淘汰。 非那西汀的发现和淘汰 随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低。 在1887年合成了非那西汀（Phenacetin), —对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著. —曾经广泛应用于临床。 20世纪70年代发现非那西汀对肾脏有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性。 被世界各国陆续淘汰。 扑热息痛（Paracetamol）的发现 1893年上市的解热镇痛药 有良好的解热镇痛作用—临床上用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等。 毒性低于Phenacetin。 上市50年后发现其是Phenacetin和Acetanilide的体内代谢物。 在非那西汀被撤消后，成为主要用药。 对乙酰氨基酚（Paracetamol） 理化性质： 1.稳定性 2.水解性 3.鉴别反应 稳定性与水解性 1.对乙酰氨基酚在空气中 稳定。 2.水溶液中稳定性与pH值 有关,在pH为6和45℃以下 稳定，在pH6和25℃时， t1/2=21.8年。 稳定性与水解性 本品在酸、碱性条件下，或潮湿的空气中易水解，水解产物可氧化。故制剂及保存要注意。 鉴别反应 1.本品结构中有酚羟基，遇三氯化铁试液产生蓝紫色。 鉴别反应 2.芳伯胺特征反应 —其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应，再与β–萘酚反应，呈红色。 鉴别反应 3.对乙酰氨基酚水解产物对氨基酚与亚硝基铁氰化钠在碱性条件下生成蓝色配合物. Preparation of Paracetamol 主要杂质检查 由于对氨基酚的毒性较大，2005版药典规 定要对主要杂质对氨基酚进行检查。 来源：未反应的原料；水解产生。 蓝色 对乙酰氨基酚的代谢 三、吡唑酮类 1.发现 该类药物是在研究喹宁类似物时（偶然）发现 的。1884年发现了安替比林（Antipyrine） 具有解热、镇痛作用，并应用于临床，但由于毒 性大，又被淘汰。 2.结构改造 氨基比林 受吗啡结构中具有甲氨基的启发，在安替比林结 构中引入二甲氨基得到了氨基比林(Aminopyrine). 氨基比林解热镇痛作用比安替比林持久，对胃肠道 无刺激性，曾广泛应用临床。但可引起白细胞减少 及粒细胞缺乏等不良反应，现已被淘汰。 安乃近 为了增加氨基比林的水溶性，将氨基比林的二甲 胺基中一个甲基换成亚甲基磺酸钠基团，得到水 溶性的安乃近，可注射给药，其解热镇痛作用强 而迅速，但仍会引起粒细胞减少，