缓控释制剂工艺和质量研究的技术要求：从《中国药典》XXXX年版制剂.pptVIP

保泰松的多晶型的溶解度 骨架技术 一般分为亲水凝胶骨架、生物溶蚀性骨架和不溶性骨架 目前成为主体技术，其中以HPMC为主的凝胶骨架片成为主流 近年来，骨架技术+胃滞留技术（漂浮）得到青睐 对于释放机制一致的缓释制剂的释放度：原则上应统一。例如，以海藻酸钠或HPMC或HPC制备的缓释片原则上应无重大差别 凝胶骨架片 溶解度：骨架片的关键 渗透泵技术 渗透泵技术是利用渗透压差为驱动力并结合半透膜控制药物释放的技术。 渗透泵片由药物、渗透压活性物质和推动剂等组成，并用半透膜材料进行包衣，包衣膜上有释药孔。 半透膜材料有醋酸纤维素类等。渗透压活性物质常用盐类、糖类，如氯化钠、蔗糖等。 推动剂常为可溶胀物质，如聚氧乙烯、羟丙甲纤维素等。服用后，胃肠液通过半透膜进入片内，药物溶解后，依靠片剂内外的渗透压差及推动剂的作用，通过释药孔（激光打孔或微孔）均匀恒速地释放。 渗透泵技术（核膨胀技术：SCT） 溶解度要求 释放 释放特点：pH、搅拌无影响 包衣缺陷无影响 膜包衣技术和多单元技术 膜包衣技术是常用的缓释制剂制备技术之一，片剂、颗粒、小丸甚至药物粉末均可包衣。膜包衣技术通过包衣膜控制药物扩散到胃肠液的速度，控制和调节制剂中药物的释放速度。药物性质、包衣材料的种类、衣膜的组成、包衣厚度和包衣工艺等是决定制剂缓释效果的主要因素。 缓释用包衣材料一般为水不溶性高分子材料，目前比较常用的有渗透型丙烯酸树脂和乙基纤维素等。除包衣材料外，包衣液处方中一般还包括溶剂（分散介质）、增塑剂、致孔剂、抗粘剂、着色剂、稳定剂等其他辅料，应根据包衣材料的特点进行筛选，以获得合适的渗透性和机械性能。 膜控释放技术以多单元技术得到开发。 多单元缓释技术（缓释微丸胶囊、微渗透泵技术） 优点：膜控、更平稳、风险更低；胃肠道转运可控制，重现性高。 缺点：大剂量药物200mg不适合；物理稳定性（尤其是糖丸上药者，无定晶型可转晶）不理想；生产效率低 一般生产采用流化床底喷技术包衣或喷雾凝结微丸技术 多单元与单单元比较 类型：多层包衣微丸和熔融挤出（熔融凝结）结微丸 多层包衣微丸的工艺 多层包衣微丸 包衣材料 天然材料：虫胶、玉米盶、松香酯 合成聚合物：乙基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂等 增塑剂：三乙酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯、PEG、PG、DEP等 素丸的质量和影响 注射用缓释制剂的设计 根据临床需求 考虑长期应用的风险 药用辅料必须注射级，如可以检测必须在质量标准中检测 安全性指标的设置，国外某些品种动物实验放行的模式 四、释放度研究的基本原则与要求 中国药典2010年版 1、附录： 释放度测定法 缓释、控释和迟释制剂指导原则 2、正文 释放度：20个（不含肠溶制剂） 释放度研究的总体考虑 释放度系指缓释制剂等在规定溶剂中释放的速度和程度。处方工艺筛选的重要指标、有效控制产品质量、验证批内与批间产品质量是否一致，确定产品是否可以放行以及产品在效期内质量是否符合要求的重要指标。体内外相关性许可的话，可以在一定程度上预测产品的体内行为。 对于同一制剂的不同规格，推荐采用相同或至少类似的体外释放度测定条件。对于不同厂家研制的同一品种的缓释制剂，如产品的释药机制不同，所建立的体外释放度测定方法可以不同，只要所建立的方法能控制和反映产品质量即可。 药物的研究开发本身具有明显的阶段性，是一个不断完善的过程。通常释放度研究会随着产品从申报临床向申报生产的推进、认识的不断深入、体内试验信息的获取，不断得到完善。 方法的基本要求 符合ICH Q2、Q8 灵敏性 重现性 判断：中国药典两段法，USP三段法 研究内容 不同条件下释药特性的考察：虽然缓释制剂质量标准中通常采用一种条件测定释放度，但在制剂的处方筛选及质量研究过程中，应当考察其在不同条件下的释放度，以充分了解所研发制剂的释药特性，同时为确定质量标准中采用的释放度测定条件提供依据。 释药模型研究：通过释药模型的研究，可以在一定程度上量化释放特性。可考虑采用适宜的模型进行拟合（如零级释放、一级释放、Higuchi模型等）。在释药模型研究的基础上，建议结合制剂处方工艺研究中采用的控制释放方法、所用辅料的特性等信息，对释药机制进行探讨。 释药重现性和均一性的考察：为考证生产工艺的重现性及稳定性，需对同一批次内制剂的释放行为及连续三批的释放行为进行考察，其中每批制剂至少要选择6个测试样品。研究中应选取足够多的取样点，记录和计算每个时间点测得的单一数值、平均数值及相对标准差。对于早期释放点，相对标准差一般不应超过20％，后续释放点一般不应超过10％。 控缓释制剂的释放度方法的制定 分阶段： 临床结束前：应采用生物相关性释放介