南方医大癌生物学讲义15-4肿瘤的免疫治疗.docxVIP

第十五章（4） 肿瘤的免疫治疗 “通过上一讲，我们知道了，肿瘤细胞表面抗原可以诱导免疫反应，但肿瘤细胞通过多种方式逃避免疫监视并免受免疫细胞的攻击，此外，肿瘤细胞可以招募调节性T细胞抵挡淋巴细胞的攻击。反过来，肿瘤细胞可以攻击免疫细胞以确保自身安全。今天，我们讨论肿瘤的免疫治疗。” 1、单克隆抗体被动治疗 被动免疫包括给患者提供免疫制品（如抗体）或是来源于另一生物体的免疫系统中的细胞，目前为止最著名的被动免疫治疗涉及的单克隆抗体是被称为赫赛汀的单抗，也被研发者称为曲妥珠单抗。赫赛汀来源于一种鼠源的单克隆抗体，可以与EGF受体相关蛋白强烈作用，该蛋白在不同的地方分别被称为HER2、erbB2或Neu。HER2蛋白并非肿瘤特异性抗原，细胞表达异常高水平的HER2蛋白通常高于正常的10-100倍，可能会成为被赫赛汀优先作用的靶细胞。这一过度表达，通常是由于受体编码基因的扩增导致的，一般代表预后不良。?使用赫赛汀能延长肿瘤中过度表达HER2蛋白的乳腺癌患者的生命。赫赛汀很少单独使用，常和一些已经有确定疗效的化疗药物联合用药治疗乳腺癌患者。在一个大规模的临床试验研究中，将赫赛汀与晚期乳腺癌女患者的标准化学疗法联用，可以使疾病无进展期延长（二者联合，7.4个月；单用化学疗法，4.6个月），一年内死亡率降低(22%比33%)，且生存期更长(25个月比20个月）。令人印象深刻的消息来自2005年：对适宜手术的过度表达HER2的早期乳腺癌患者术后单用化疗方案或与赫赛汀联合使用进行治疗。4年后，接受联合用药的妇女中仅有15%肿瘤复发，而单用化疗方案的妇女中有33%复发肿瘤。赫赛汀杀伤肿瘤细胞的一个重要机制是依赖多种细胞毒性细胞和吞噬细胞表面的Fcy受体，包括最重要的NK细胞和巨噬细胞。Fcy受体结合在免疫球蛋白（lgG) 抗体的恒定区，而抗体结合在乳腺癌细胞上。抗体结合在表达Fcy受体的细胞毒性细胞上，后者将靶细胞杀伤。因此，NK细胞和巨噬细胞通过它们的Fcy受体缩短了与lgG抗体结合的肿瘤细胞的距离，并且杀伤肿瘤细胞，这一过程称为抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)。?不同于赫赛汀，利妥昔单抗（美罗华）是结合CD20、含有人源IgG1的Fc段部分和保留的来自鼠源的单克隆抗体（MoAb）组成的嵌合抗体，这种修饰是为了减少治行患者可能对抗MoAb本身产生免疫反应、导致抗体活性被中和。（CD20在不同发育阶段的B细胞和细胞来源的肿瘤上均有表达，它在靶细胞表面的表达水平非常高，且与抗体结合后不会被内化，因此是一个特别有用的靶向抗原。）已经证明美罗华对于许多非霍奇金淋巴瘤(NHL)治疗有效。每周用一定剂量的利妥昔单抗治疗复发性滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者或这些疾病的顽固性肿瘤病例时，约在一半的患者中取得了疗效。有趣的是，在接受治疗的患者中，其正常B细胞群也同样可以被这种单克隆抗体杀伤，但仅仅在6-9个月后就可以恢复，这种治疗较小的副作用是可以被患者接受的。截至2012年，美罗华已经被用于治疗全世界几百万患有多种B细胞来源恶性肿瘤的患者。在大多数情况下，它对已经再有的治疗方法有很好的辅助作用。然而，虽然这一单克隆抗体治疗能稳定病情并因而延长生存时间，但它还不能治愈患者，几乎所有患者都会在几年内复发。一些复发患者的肿瘤可能对美罗华的第二轮治疗产生抵抗。迄今为止，美罗华获得性耐药的确切机制并没有完全清楚，目前提出了关于CD20表达的改变、抵抗凋亡能力的提高、补体活性缺失和介导细胞毒性的细胞免疫能力缺失等理论。对于抗肿瘤单克隆抗体的研究也可以从新的方向切入：1.许多实验已经在探究增强这些抗体分子的细胞毒效应的可能性。抗体分子可能会结合在肿瘤细胞的表面，随后通过补体作用或结合Fc受体的细胞毒性细胞引起细胞杀伤。一个有前景的选择是将抗体与毒物连接，制造出免疫毒素，它就像一个“巧妙的导弹”对肿瘤进行靶向攻击，这样它们可以将高浓度的毒素导入靶细胞。2.在注入肿瘤患者体内之前，将抗体分子与放射性分子连接，通过放射线杀伤邻近的肿瘤细胞。3.将特异性的酶连接在抗体分子上：这些酶类能将无毒的药物前体活化为有毒性的药物。一旦抗体和相连的活化酶在肿瘤中富集后，随后注射入患者体内的药物前体就能被肿瘤邻近区域的酶激活。这种策略的优势在于，酶可以在靶肿瘤细胞的邻近区域激活上百种或是上千种有毒性的药物分子，将单个结合的单克隆抗体分子的毒性效应扩大。 2、回输外源免疫细胞被动治疗 被动免疫中一个特殊的类型是骨髓移植（BMT)，因为供者的骨髓移植物包含造血干细胞（HSC),所以可以重建受者的骨髓、再生正常造血功能和免疫功能所需要的所有细胞系。在许多造血系统恶性肿瘤、特别是淋巴瘤和白血病中，骨髓移植的目的是去除全身各处的肿瘤干细胞，最重要的是去除骨髓中的肿瘤干细胞。骨髓移植在治疗造血系统