南方医大癌生物学讲义16-1肿瘤的合理治疗（上）.docxVIP

第十六章（1）肿瘤的合理治疗（上） 前言：经过前15章的学习，无论是癌症的本质、特性，还是癌症的起源、生长、增殖、分化、凋亡以及侵袭转移，我们对其中的信号转导和发生发展机制都有了一个大概的了解。但是仅有对分子机制的研究是不足的，我们最终需要做的还是要将这些知识转化为肿瘤治疗的原始生产力。所以，这最后一章，我们主要来讲6个实例——将前面所学的分子机制应用到临床的治疗中去！至于今天要讲的这个实例，大家应该都有所了解，就是电影《我不是药神》里的“格列卫”。  分子肿瘤学的知识揭示了许多功能失调有助于肿瘤形成和肿瘤维持的蛋白质。很多这些蛋白质所暴露出来的分子特征，使它们成为如单克隆抗体和低分子量药物等新型抗癌药物的吸引人的靶点。能被抗体所攻击的蛋白质靶点总是位于细胞表面或细胞外间隙。而能够被低分子量药物攻击的大部分蛋白质靶点都是具有药物催化缝隙的酶，因为小分子更容易穿透肿瘤间隙，从而对所有的肿瘤细胞发挥治疗效果。 目前的研究进展扩大了候选药物靶点的范围，包括通过低分子量药物抑制特定的蛋白质与蛋白质之间的相互作用。最适合作为靶点的蛋白质是那些一旦失活，肿瘤细胞停止增殖或诱导凋亡导致肿瘤细胞死亡的蛋白质。到目前为止开发得最成功的抗肿瘤药物都具有干扰各种促细胞生长和存活的酶的功能，尤其是受体相关的酪氨酸激酶。成功的药物都要有较高的治疗指数、适合的药代动力学和药效动力学特征，以及对主要器官系统的副作用很小。药物在临床 I 期、II 期、III期的试验研究是不可或缺的，因为临床前在细胞和动物水平对药物疗效和耐受性的研究结果不能很好地预测该药物在人体内的行为。 格列卫的研发历程 1960 年，在费城工作的两位细胞学家注意到，在大多数慢性髓细胞白血病 (CML) 的细胞中都很特异地存在一种异常而且显著短小的 22 号染色体。这个染色体从此被命名为费城染色体 (Philadelphia chromosome) 或简称Ph。过了数十年时间，有一位芝加哥的研究者证实了 9 号和 22 号染色体相互的易位是Ph染色体形成的原因。因为22号染色体的一个很大的片段供给了9号染色体的异位点，这种分离使原来就很短小的22号染色体变得更短；22号染色体的残余部分加上9号染色体异位过来的小片段就形成了Ph。这种明显由体细胞突变而导致的染色体异常被认为是该病的潜在病因。95%以上的CML病例中存在这种特殊的易位。 通过这个易位而产生的融合基因在此后几十年里依然未知，直到 1982 年分子生物学家才发现是鼠c-abl原癌基因的人类同源基因ABL直接参与了这个染色体的异位，与另一个未知的基因融合。此后不久发现，另一个未知基因的断点（与 ABL 基因融合的染色体位点）分布在几 kb 长的一段DNA上，被命名为断裂点簇集区(breakpoint cluster region), 简称BCR。实际上，N 端不同长度的 Bcr 蛋白与 C 端几乎完整长度的Abl蛋白构成了 3 种不同的融合蛋白。不同的融合蛋白与不同的白血病类型相关。 图1：Bcr-Abl 蛋白的起源和结构 如上图所示，根据 BCR 断裂的精确位点，可能形成 3 种不同的 Bcr-Abl 融合蛋白，它们分别见于 ALL (急性淋巴细胞白血病)、CML (慢性髓细胞白血病) 和 CNL (慢性中性粒细胞白血病) 。每个 BCR-ABL 融合基因编码一个多结构域 （多功能）的融合蛋白。两年后发现 ，Bcr-Abl 蛋白具有组成性激活的酪氨酸激酶活性。这个融合蛋白的结构域能够激活Ras通路、PI3激酶-Akt/PKB通路、Jak-STAT通路和Jun、Myc、NF-κB等转录因子。此外，调控着细胞迁移、存活和增殖活化的Ras样(Ras-like) Rac蛋白和两个非受体类酪氨酸激酶 (Hck 和 Fes) 也被激活。这些不同的融合形式使Bcr-Abl蛋白能够影响控制细胞增殖和存活的几乎所有调控通路。 研究者已经证实了来源于Abl原癌基因编码蛋白的 Bcr-Abl酪氨酸激酶结构域是其诱导白血病的关键元件。导致Bcr-Abl蛋白酪氨酸激酶催化活性丢失的微小改变都会使其完全丧失细胞转化功能。20 世纪90年代初期，在一项针对Bcr-Abl蛋白酪氨酸激酶活性的低分子量抑制剂进行的研究中，最终发现了一种药物——甲磺酸伊马替尼，别名 STl-571、Glivec和Gleevec, 它能够结合Bcr-Abl 酪氨酸激酶的催化部位。与这个家族的其他所有激酶相似，Bcr-Abl酪氨酸激酶的催化部位位于激酶蛋白的两个主要结构单元之间。 图2：格列卫位于Bcr-Abl 酪氨酸激酶的催化部位 尽管Abl激酶结构域和许多其他的酪氨酸激酶在氨基酸序列上的相似性约有42%, 但格列卫对Bcr-Abl的抑制效果却相对地特异。随后，又发现格列卫也能抑制来