南方医大癌生物学讲义03-3肿瘤病毒如何在细胞中复制（下）.docxVIP

第三章（3）肿瘤病毒如何在细胞中复制（下） “接着上一次，今天我们继续学习肿瘤病毒在细胞中复制传代的其他方式...” 脊椎动物基因组中有大量原癌基因 ?? RSV捕获细胞原癌基因c-src形成自己的v-src，利用这些基因来转化被感染细胞。在v-src和c-src发现的一年内，人们开始争相去寻找其他的病毒，这些病毒以相似的遗传途径传递，并可能携带其他的有趣的原癌基因。 ?? 另外一种鸡逆转录病毒MC29骨髓细胞瘤病毒（能够在鸡中诱发一种骨髓恶性肿瘤），也属于这类病毒。MC29 基因组中也含有捕获的细胞基因，称为v-myc癌基因，这种病毒利用该基因在被感染的鸡中诱发快速生长的肿瘤。如v-src一样，v-myc基因可溯源至正常鸡细胞基因组中相应的原癌基因c-myc。 ?? 哺乳动物中也发现了类似的逆转录病毒，它们能够获取细胞原癌基因并将其转化为有效的癌基因。其中，猫白血病病毒在其基因组中获得fes原癌基因，产生猫肉瘤病毒；而一种杂交的大鼠-小鼠白血病病毒在不同情况下可获得两个不同的原癌基因，由此产生Harvey肉瘤病毒和Kirsten肉瘤病毒两种转化性逆转录病毒，在基因组中分别携带有H-ras和K-ras癌基因。 表3-3-1：急性转化性逆转录病毒及其捕获的癌基因 ?? 在不同情况下，存在于哺乳动物或者禽类DNA中的原癌基因，都能够容易地在所有其他脊椎动物的基因组中被检出。这些基因，如在鸡、鼠和人类中的c-myc，在它们各自的宿主中似乎发挥着相同作用。由此认为，庞大的原癌基因系统存在于所有哺乳动物和鸟类的共同祖先——脊椎动物的基因组中，并与脊椎动物基因组中其他大多数基因一样，都遗传到了它们的现代物种中。事实上，人们至今已经发现了30多个不同的脊椎动物原癌基因。 慢性转化性逆转录病毒通过 将其基因组插入细胞原癌基因旁 激活原癌基因 ?? 如上所述，病毒从被感染的宿主细胞基因组中捕获原癌基因后，转化感染细胞，诱导其癌变。那么有一个新的疑惑：像ALV这种不携带癌基因的病毒是如何诱发恶性肿瘤的呢？ ? ? 病毒在被感染宿主细胞的染色体DNA上的整合位点是随机的，可能存在几百万个。然而，通过绘制ALV前病毒在白血病细胞染色体DNA中整合位点的图谱，对一系列ALV引发的、在单个鸡中独立出现的白血病进行分子分析，得出了一个出乎意料的结果：这些白血病细胞基因组中，大多数 (80%)ALV前病毒整合染色体DNA的位点紧邻原癌基因c-myc。这一发现很难与观点“前病毒在被感染细胞基因组上几百万个整合位点中发生随机”相符。 ?? 人们很快发现，ALV前病毒中的病毒转录启动子破坏了c-myc基因的正常表达调控机制。细胞 c-myc基因不再受本来的基因启动子的调控，而是直接受病毒的转录调控，其表达不再受细胞的精密调控，而是受外来“篡权者”的调控，高效持续地表达。 ?? 基于此，对“ALV这种不携带癌基因的病毒是如何诱发恶性肿瘤”的疑惑解答如下：ALV感染鸡的造血系统并迅速传播至成千上百万个细胞，每一个感染都能导致ALV前病毒在被感染细胞基因组中的某个位点发生随机整合。在大多数情况下，这种前病毒的整合仅使宿主细胞产生大量的后代病毒颗粒，但是在极低的概率下，前病毒碰巧整合于c-myc基因旁。这个偶然事件导致c-myc基因转化为一个有效的癌基因，它因受邻近整合的前病毒及其转录启动子的作用，不受控制地增殖，几周内其子代细胞便可进一步发展成为更具侵略性的、形成白血病的肿瘤细胞。 图3-3-1：插入突变：在ALV感染鸡淋巴细胞时，ALV前病毒（绿色）在细胞染色体DNA中的几百万个不同位点进行随机整合；在罕见情况下，ALV前病毒整合到c-myc原癌基因（红色）中。随后可能造成c-myc基因的转录被ALV强力的、持续活化的启动子影响，从而不受控制地增殖。 ?? 由于前病毒整合激活c-myc基因的概率极低，因此在恶性肿瘤被触发之前而要经历几周的时间和几百万次感染。这种特殊的原癌基因的激活机制称为插入突变。迄今为止，对禽类和鼠类逆转录病毒感染的研究证明，整合发生在多于25个不同的细胞原癌基因旁。 表3-3-2：插入突变所活化的细胞基因的例子 a.后命名为Wnt-l；b.后证实为编码成纤维细胞生长因子(FGF)的基因；c.与Notch受体相关；d.雄激素向雌激素转变的酶；e.指调控造血细胞的生长因子 一些逆转录病毒天然携带癌基因? ?? 总结上述两类逆转录病毒：一类病毒，如RSV，从细胞中获得癌基因，能够快速引发肿瘤；另一类病毒，如MLV和ALV，不携带癌基因，但能在初始感染后经历较长的潜伏期后在宿主动物上引发肿瘤。实际上，还存在第三类逆转录病毒。 ?? 人类T细胞白血病病毒（HTLV-1）感染了约1%的日本九州居民，终生HTLV-l病毒感染具有3%-4%的概率发展为成年T细胞