南方医大癌生物学讲义06-2 Ras下游3条重要的信号通路.docxVIP

第六章（2）Ras下游3条重要的信号通路 前言：在一期的学习中，我们前前后后提及过很多次 Ras 蛋白，可见其在细胞的信号转导中真的非常非常重要，可谓是元老级人物。今天我们就要请出这位重量级嘉宾——“Ras”，来一起学习一下其下游的3条重要的信号通路。 小编已经迫不及待要上个图给大家感受感受这位重量级嘉宾的“表演”了—— 图1：Ras下游3条重要的信号通路 如果你看着有点眼花缭乱，那小编视觉冲击的目的就达到了，哈哈，别急，我们一条一条来捋清楚~ Ras→Raf→MAP激酶通路 经过第5章的学习，我们知道，当 Ras 结合 GTP 时，两个 “切换结构域 ”发生切换，Ras处于活化状态，使效应环可以和一些 Ras 效应分子的下游信号分子相互作用。这些行使 Ras 实际功能的蛋白质统称为 Ras 效应分子。每一种效应分子对结合 GTP 的 Ras 蛋白的效应环具有强亲和力，而对 GDP 结合形式的Ras 蛋白的效应环亲和力差。 第一个被发现的 Ras 效应分子是?Raf 激酶。像大多数细胞内的蛋白激酶一样，Raf 可以磷酸化底物蛋白的丝氨酸和苏氨酸残基。 Ras 激活 Raf 的反应依赖于 Raf 在胞质内重新定位。Ras 蛋白一直都锚定于质膜上，通常通过它的疏水 C 端结合在质膜的内表面。一旦 Ras 结合了 GTP, Ras 对 Raf 的亲和力将增加三个数量级，活化的 Ras 就可以通过其效应环结合 Raf。在这种结合形成之前， Raf 存在于胞质中，与 Ras 结合之后，Raf 通过 Ras 定位于质膜附近。 Raf 活化后通过磷酸化激活第二个激酶?MEK?(MAPKK) 。MEK 被 Raf 激活后，MEK 就作为一种可以传递信号的激酶被活化了。这种丝氨酸/苏氨酸的磷酸化与生长因子受体胞内区的酪氨酸残基磷酸化的结果不同。受体的磷酸化可以募集信号伴侣分子并且将伴侣分子重新定位，而 Raf 引起 的 MEK 磷酸化可以引起其结构的改变并进而导致其激酶功能活化。MEK 既可以磷酸化丝氨酸／苏氨酸残基，又可以磷酸化酪氨酸残基。MEK 利用这两种功能来磷酸化另外两种激酶，胞外信号调控激酶 1 和 2 ( 通常指的是?Erk1和 Erk2) 。一旦被活化，每一种 Erk 都可以磷酸化底物，然后调节包括转录在内的各种胞内进程。 这种激酶信号级联通常称为?MAPK 通路?（丝裂原激活蛋白激酶 ）。Raf 起始的信号级联下游的 Erk1 和 Erk2 可以称为 MAPK。磷酸化 MAPK 的激酶通常称为 MAPKK, 在本级联中，MEK 行使这个 MAPKK 的角色。磷酸化 MAPKK 的激酶则通常称为 MAPKKK，Raf 可以认为是一种 MAPKKK。 这些组成许多信号级联的激酶由骨架蛋白维系在一起。例如，KSRI 可以把 Raf、MEK 和 Erk 组装在一起，从而保证 Raf 能与其底物 MEK、MEK 与其底物 Erk 相互靠近。 Erk 激酶一旦被激活，就可以磷酸化胞内底物并可以转位至核内，在核里磷酸化转录因子，其中的一些转录因子可以启动即刻早期基因和延迟早期基因表达。除了活化一些生长促进基因外，这条通路还使细胞失去了锚定依赖性和接触抑制性。同样，它也对 Ras 蛋白所引起的细胞形态的改变起重要作用。 图2：Ras→Raf→MAP激酶通路 PI3K→PIP3→Akt信号通路 对于肿瘤来说，抑制细胞凋亡是非常重要的。这种抗凋亡的活性对于癌细胞极其关键，因为大多数癌细胞都是处于细胞凋亡被激活的边缘状态。而PI3K→PIP3→Akt信号通路与细胞凋亡有着密切的关系。 我们都知道，细胞膜的磷脂都是双亲性的，即具有一个亲水性的头部和一个疏水性的尾部，一些磷脂的亲水性头部含有肌醇基团。肌醇是一种水溶性碳水化合物分子。 图3：脂双层的生化结构 这种磷脂的肌醇部分能被磷酸基团修饰，形成三磷酸肌醇（IP3），接着与磷脂分子的疏水基团部分相分离。由于其是完全亲水的，IP3 能扩散到远离膜的部位，从而实现其作为一种胞内激素、把信号从胞膜传递到细胞远端的作用。这种胞内激素通常称为第二信使。二酰甘油（DAG）是IP3分离后的另一产物，它能激活细胞中一种重要的信号激酶——丝氨酸／苏氨酸激酶，即蛋白激酶 C (PKC) 。另外，磷酸化的肌醇也能与磷脂保持连接，嵌入胞膜，从而作为某些胞内蛋白的锚定位点。 知道了细胞膜磷脂的肌醇部分被磷酸化后产生的效应，那么它是被谁磷酸化的呢？ 目前已知磷脂的肌醇部分能被几种不同的激酶修饰，并且每种酶都特异性地修饰肌醇的某一羟基，如磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K)?能给嵌在胞膜的磷脂酰肌醇 (PI) 肌醇部分的 3 羟基加上一个磷酸基团。在已发现的几种 PI3 激酶中，最重要的可能是磷酸化 Pl (4,5) P2 ( 又称?