南方医大癌生物学讲义08-1细胞周期控制时钟.docxVIP

第八章（1）细胞周期控制时钟 前言：经过前几章的学习，相信我们的小伙伴已经认识到，做人不容易，作为一个小小的细胞也是“鸭梨山大”呀！面对这错综复杂的信号和通路，每天都是批不完的“公文”！那么细胞是不是也像人一样，有个像“大脑”一样的“总司令”呢？答案是有的！它就是我们这一章节的主角——“细胞周期控制时钟”！ 功能各异的信号可以被细胞表面受体收集并传递给细胞质中复杂的信号处理通路，这些混杂的信号必须以某种方式处理、整合，最终形成简单的、二元的 命令，如决定细胞是继续增殖还是保持休眠，或者决定静止细胞是否进行分化。这些生物学行为提示，在细内部存在一些中央行动调节器——一种专门的信号交换所，接收各种输入信号并做出重要的指令从而决定相关细胞的命运。目前这些重要的调节器已经鉴定，它们在细胞核中发挥细胞周期时钟的作用。当然，这个 “时钟”并不能用来计算时间，这些细胞周期时钟是一些相互作用的蛋白质网络，它们接收胞内和胞外的各种不同来源的信号，对其进行整合后决定细胞的命运。 图1：细胞周期时钟 No.1 细胞周期 一个经过细胞分裂新近生成的子代细胞， 必须马上决定是否进入下一个新的生长-分裂周期，或者退回到非生长状态，即G0期。要维持在活跃的生长-分裂周期中，需要这些细胞即刻开始准备进入下一次分裂。这些准备必须包括细胞内大分子成分的复制，以确保下次分裂形成的两个子代细胞能够获得相等的成分。这种细胞成分的累积导致细胞体积增加的过程，为细胞的生长过程。而细胞的分裂过程是指通过有丝分裂和胞质分裂，一个亲本细胞形成两个子代细胞的过程。 在大多数哺乳动物细胞中，RNA 与蛋白质的累积在细胞分裂之后立即开始并且持续整个细胞分裂周期。与之不同的是，在细胞有丝分裂和胞质分裂形成子代细胞之后的几小时内才开始 DNA 复制 (12~15h) 。这个子代细胞形成与 DNA 开始复制的间隙被命名为细胞周期的G1期（第一个间隙）。在这一时期里，细胞要做出继续生长还是维持静止的决定；对于静止细胞，则要决定细胞是否开始分化。G1期后的DNA合成通常要6~8h, 这一DNA合成期被称为S期。随后，大多数哺乳动物细胞在进入M期之前都有一个3~5h的延迟，这是细胞周期中的第二个间隙，称为G2期，细胞为进入M期和细胞分裂做准备。M期的完成通常大约需要1h, 包括4个独立的亚期：前期、中期、后期、末期，并最终完成胞质分裂，形成两个新的子代细胞。 图2：细胞周期 细胞周期中每一步的执行都有可能发生故障，而细胞周期对细胞的重要作用要求细胞周期的每一步都准确无误。因此，细胞还需要具有一系列的监控机制来监督细胞周期的每一步，保证在上一步成功完成之后细胞周期才能进入下一步。如果细胞周期中特定的步骤发生错误，监控机制就会马上中止细胞周期的进程，直到这个错误被修正。还有的监控机制用于确保某些特定的步骤在一个细胞周期中完成后就不再重复，直到细胞进入下一个细胞周期，这些监控机制被命名为检验点(checkpoint) 或检验点调控 (checkpoint control)。 细胞周期中的检验点举例如下： ①细胞在完成G1期各步骤之前不能进入S期； ②所有染色体DNA复制完成之前细胞将被阻滞进入G2期； ③中期的有丝分裂纺锤体与所有染色体正确组装之前，细胞将不能进入有丝分裂后期（成对的姐妹染色单体分离）； ④如果细胞的DNA受损而没有被修复，细胞将不能进入S期或M期； ⑤在G2晚期，解链监测点能阻止细胞进入M期，直到前面S期复制的DNA完成解螺旋。 No.2 G1期特定时相决定细胞生长/维持静止 机体内几乎所有正常细胞都需要外部信号的调控，如细胞在生长和分裂前都需要促有丝分裂生长因子转化的信号剌激。唯一例外的例子是非常早期的胚胎细胞，它们能够不接受特异的生长刺激而持续增殖。 细胞受控于其周围的胞外环境以及活跃细胞周期的特定时间窗内的生长调控信号，具体来说，活跃细胞周期的特定时间窗内是指从G1期开始直至G1/S期转换前的1h或2h。如果在G1期完成的80%~90%以前撤除培养细胞的血清和生长因子，这些细胞将不能继续完成剩余的细胞周期，它们将极有可能返回到G0期的状态；然而，一旦细胞度过了G1期的生长决定时限进入G1期的最后几小时(G1期最后的10%~20%), 再撤除培养血清将不能影响它们的生长进程，它们将完成剩下的G1期并最终通过S期、G2期、M期。同样，有丝分裂抑制因子，如 TGF-β，也只能在G1期的早期和中期发挥作用；一旦细胞进入G1期晚期，细胞的生长就如其周围没有负调节因子一样。 细胞周期进入G1期晚期前完全依赖于细胞外信号，然后成为信号相对非依赖的状态，这种规律表明决定细胞在接近G1期晚期的时候必须做出关键性决定——是否停留在 G1期、退出细胞周期而进入G0期、还是是加速进入G1期晚期从而继续