南方医大癌生物学讲义07-3抑癌基因的作用实例.docxVIP

第七章（3） 抑癌基因的作用实例 “由前所知，抑癌基因可抑制肿瘤的进展，这些基因及其编蛋白唯一的共同特点是它们能够降低肿瘤的发生风险。那它们是如何发挥抑癌作用的呢？一些抑癌基因的功能是通过对一系列生长抑制和分化诱导信号的应答来自接抑制细胞增殖；另一些抑癌基因作为细胞周期调控组分的基因，则是通过代谢失衡和基因组损伤反应来抑制增殖。” 1、Rb基因与p53基因的抑癌作用 最先被研究的比较透彻的两个抑癌基因分别是Rb基因和p53基因（又被命名为Trp53或TP53)，它们是人类肿瘤发生过程中起主要作用的两个抑癌基因。Rb基因编的蛋白质主要调控细胞的生长和分裂周期，而在人类大部分甚全可以说在几乎所有的肿瘤中，Rb信号通路对生长的调控机制都被阻断了。p53基因及其产物在肿瘤进展中也扮演着同等重要的角色。鉴于它们的中枢性功能，我们将在第8章和第9章详细讨论，敬请期待！ 2、NF1蛋白抑制Ras信号 神经纤维瘤病在1862年被首次报道，I型神经纤维瘤是一种较为常见的家族性肿瘤综合征，全球的平均发病率为1/3500。神经纤维瘤患者常表现有其他细胞类型的异常，其中包括：咖啡牛奶斑，以皮肤内显著的色素沉着为主要症状；皮肤和长骨细胞形态学上的细微改变；认知障碍；被称为Lisch小体”的虹膜良性病变。这些症状的出现与否主要受患者遗传背景的影响（即个体基因组中所遗传到的其他等位基因的怕况），即便同胞兄弟姐妹遗传了NF1基因的同一个突变体，通常也表现为不同症状。NF1基因于1990年被克隆，NF1基因的遗传学行为与Rb基因非常类似。因此，突变失活的NF1等位基因也可以通过胚系传递，产生显性表型。在细胞水平上，该基因（NF1+/-）最初的杂合子形式通过杂合性缺失的方式，转变成肿瘤细胞中的纯合子?(NF1-/-)。近半数的神经纤维瘤患者没有家族史，表明他们携带的这个突变拷贝是由胚系新发突变所导致的。通过对已克隆的NF1基因测序，我们获知了其编蛋白——神经纤维瘤蛋白的功能：它与酵母类的两种蛋白IRA1和IRA2存在广泛的序列相似性，这两种蛋白是酵母Ras的GTP酶激活蛋白(GAP),即类似于哺乳动物的Ras-GAP蛋白。和大多数真核生物一样，酵母细胞利用Ras蛋白调控它们的代谢和增殖。通过对酵母遗传学的详细分析发现，Ras蛋白的激活受到IRA蛋白的拮抗。诱导Ras激活其内在的GTP酶活性后，IRA迫使Ras从激活的GTP结合形式转变为失活的GDP结合形式；哺乳动物的Ras-GAP蛋白精确地执行了同样的功能。实际上，在Ras激活它的下游效应因子之前，一个Ras-GAP可能就已经潜伏在它的旁边了。 图7-3-1：NF1和Ras信号周期：NF1的精氨酸指状结构携带了一个关键的精氨酸（RJ276），它能插入到Ras的GTP酶的裂隙中，从而激活Ras，将GTP水解成GDP。（突变引起NFl精氨酸指状结构内精氨酸残基被其他氨基酸残基所取代，从而导致NFI对Ras的GTP酶的促进活性下降1000倍） NF1在机体中广泛表达，一旦细胞受到生长因子的刺激，为使Ras信号传递不受NF1的干扰，它们可能降解NF1。然而60-90min后，NF1的表达将恢复至正常水平，而且集聚的NF1蛋白将关闭更多的Ras信号。如果神经外胚层和髓系细胞中缺失NF1的功能，那么Ras蛋白将长期维持激活的GTP结合状态。实际上，在遗传学背累为 Nf1-/-的细胞中，GTP结合的激活和Ras基础水平就明显高于正常细胞，并且在生长因子的刺激下能够迅速升高。其结果是，细胞中NF1功能的失活类似于由突变的ras癌基因所产生的高活性Ras蛋白功能。 3、Apc促进结直肠隐窝细胞外迁 绝大多数结直肠癌为散发性，但有一小部分是由于遗传了具有终生患病风险的等位基因。对于理解遗传性结肠癌综合征最好的例子是结肠腺瘤性息肉，其通常被称为家族性腺瘤性息肉综合征（FAP），是一种能在结肠中形成腺瘤状息肉的遗传疾病。?结直肠中干细胞后代中的一部分仍然位于小肠隐窝的底部，目的是维持恒定数量的干细胞，而大部分细胞则向隐窝外延伸，并向上皮的肠道表皮层分布，在那里形成肠道的上皮层，并逐渐凋亡和脱落。这是一种对结直肠癌发生高度有效的防御机制，即几乎所有发生了突变的细胞由于仍然承担着保护肠壁的责任，它们注定会在形成肠壁表层之后的几天内死亡。按此逻辑，唯一可以导致肿瘤后续发展的突变形式（及突变的等位基因）就是那些能够同时阻断结肠表皮细胞从隐窝处向外迁移及随后细胞死亡的突变。如果一个结肠上皮细胞获得了这样一种突变，该细胞及其后代就能够在隐窝处聚集，而且其子代获得的其他任何等位基因突变都积累在隐窝处，这就可能赋予了推动子代细胞向肿瘤进展的潜力。 图7-3-2：十二指肠于结肠结构：扫描电镜图示小肠和大肠的组织结构很类似，都存在含有干细胞（白色箭头）