第三章催眠镇静药和抗癫痫药.pptVIP

杨艺虹 杨艺虹 * 杨艺虹 * 催眠镇静药和抗癫痫药 第一页，共三十四页。 * 杨艺虹 * 镇静催眠药物为中枢神经系统抑制药物。按化学结构分类可分为：巴比妥类、苯二氮卓类、哌啶二酮类、喹唑酮类、氨基甲酸酯类等。 常用的抗癫痫药其化学结构类型主要有：巴比妥类及其同型 物，酰脲类，苯二氮卓类，二苯并氮杂卓类，脂肪羧酸类，GABA 类似物、磺酰胺类等。 第一节 巴比妥类催眠镇静药 一、基本结构及常用药 巴比妥类（Barbiturates） 药物为丙二酰脲的衍生物， 其基本结构及常用药如下： 第二页，共三十四页。 * 杨艺虹 * R1 R2 R3 X 药名 特点 C2H5 C6H5 H O 苯巴比妥 （Phenobarbital） 长效 C2H5 CH2CH2CH(CH3)2 H O 异戊巴比妥（Amobarbital） 中效 CH3 CH3 O 海索巴比妥 （Hexobarbital） 超短效 CH2=CHCH2 CH(CH3)CH2CH2CH3 H O 司可巴比妥 （Secobarbital） 短效 C2H5 CH(CH3)CH2CH2CH3 H S 硫喷妥 （Thiopental ） 超短效 第三页，共三十四页。 * 杨艺虹 * 二、巴比妥类药物的理化性质及稳定性 1、显弱酸性 显弱酸性溶解于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐，但 不溶于碳酸氢钠。此类钠盐不稳定，易因吸收空气中的二氧 化碳而析出巴比妥类药物沉淀。 第四页，共三十四页。 * 杨艺虹 * 2、钠盐水溶液可发生水解反应 巴比妥类分子中有酰胺结构，其钠盐水溶液在不同条件下 水解。水解反应速度及产物与pH及温度有关。 第五页，共三十四页。 * 杨艺虹 * 二、巴比妥类药物的构效关系 巴比妥类药物的作用，与药物的解离常数(pKa)、油水分配系数(lgP)及代谢失活过程有关。 作用强弱、快慢与药物的理化性质有关。如巴比妥酸为强 酸(pKa 4.12)，在生理pH条件下，几乎全部解离，不易透过血 脑屏障到达中枢，因此无活性。 第六页，共三十四页。 * 杨艺虹 * 具有催眠活性的巴比妥类药物为pKa 7～8的弱酸，在生理 pH7.4条件下，未解离的分子约占50%或更多，易透过血脑屏障 到达中枢，因此有活性。 作用时间的长短与药物在体内的代谢有关。其代谢的主要方 式，是C5位取代基被肝脏内的CYP450酶系催化氧化，氧化产物 的亲水性增加而失活，且易于在肾脏排泄。因此，对氧化代谢 不稳定的取代基作用时间较短。酰胺酶催化水解也是代谢途径。 不解离 可解离 第七页，共三十四页。 * 杨艺虹 * 取代基对氧化代谢的稳定性次序： 苯基及饱和烃基＞不饱和烃基＞硫原子；因此： R3为甲基，作用增强；若两个N上均有甲基取代即具有反作用（惊厥）。 5 位无取代和5位单取代均无作用；R1或R2为支链或不饱和烃基，作用时间短；若为饱和烃基、芳烃基，作用时间长；R1和R2总碳数为4~8,若＞8作用相反或无作用。 X=O, S ; S 取代时脂溶性增加，起效快，作用时间短，X=NH无作用。 第八页，共三十四页。 * 杨艺虹 * 三、巴比妥类药物的合成 1、合成通法 一般是采用相应原料，先引入取代基，后环合的方法。常用 合成方法如下： 较大 较小 第九页，共三十四页。 * 杨艺虹 * 2、异戊巴比妥(Amobarbital) 化学名：5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2,4,6-(1H,3H,5H)-嘧啶三 酮（5－ethy-5-(3-methylbutyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidine- trione）。 第十页，共三十四页。 * 杨艺虹 * 本品可采用通法合成，合成路线如下： 第十一页，共三十四页。 * 杨艺虹 * 第二节 苯二氮 类催眠镇静药 苯二氮类是20世纪60年代发展的一类药物，具有镇静催 眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。已取代巴比妥类 成为镇静催眠、抗焦虑的首选药物。其中一些也用作抗癫痫药。 一、基本结构及常用药 为1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮 -2-酮衍生物： 于20世纪60年代初合成首次用于临床 艹 卓 艹 卓 不是必须 氯氮卓 第十二页，共三十四页。 * 杨艺虹 * 常用苯二氮 类药物 苯二氮卓1,2位的酰胺键和4,5位的亚胺键不稳定，在酸性 条件下易发生水解开环，故作用时间较短。可采用