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他汀类药物的不良反应及处理措施 在临床工作中，只要严格掌握适应证，注意识别可能发生不良反应的潜在人群并采取相应的应对策略，可以最大程度地降低他汀治疗相关不良反应发生的风险。??????? 他汀常见的不良反应主要包括4类，即肝脏、肌肉、肾脏与糖代谢不良反应。在临床工作中，只要严格掌握适应证，注意识别可能发生不良反应的潜在人群并采取相应的应对策略，可以最大程度地降低他汀治疗相关不良反应发生的风险，充分发挥其治疗作用。??????? 1. 肝脏不良反应??????? 服用他汀治疗过程中少数患者可能会出现血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)或(和)天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高。在大型临床试验中，其发生率约为1%~3%，多数患者仅表现为轻度升高，不超过正常上限(ULN)的3倍。少数情况下肝脏转氨酶可严重升高，这种不良反应属于他汀类药物的类效应，各种他汀均可能发生。一般认为，单纯性肝脏转氨酶轻度升高不是肝脏损害的特异性指标，但若同时出现乳酸脱氢酶或胆红素升高甚至凝血机制异常，则提示肝脏发生器质性损害。??????? 虽然美国认为他汀治疗过程中无需常规监测肝脏功能，但基于我国具体情况，仍建议在接受他汀治疗前以及他汀治疗4~8周后检查肝脏转氨酶。若无异常，每6~12个月复查一次即可。肝脏转氨酶轻度升高(不超过3倍ULN)不是应用他汀的禁忌证，治疗过程中发生转氨酶轻度升高也不是停药指征。若患者出现食欲下降、乏力等消化道症状甚至黄疸，需要及时进行肝功能检查，了解是否由他汀相关的肝损害所致。他汀所致肝损害呈剂量相关性，随着用药剂量的增大，发生肝脏不良反应的风险相应增加。因此，若无明确适应证，不宜常规应用大剂量高强度他汀治疗。??????? 他汀治疗过程中若出现肝酶轻度升高，且患者无相关临床表现以及肝脏损害的其他证据，无需减量或停药，建议每4~8周重复检测肝功能。半数以上的患者无需特殊处理其肝酶可以逐渐恢复正常。若肝酶呈现进行性增高且超过3倍ULN，或出现肝脏损害的其他临床症状且无其它原因可解释，则应考虑减小他汀用药剂量甚至停药，必要时予以保肝药物治疗。??????? 2. 肌肉不良反应??????? 他汀类药物的肌肉损害是临床上值得关注的一类不良反应。根据其严重程度，可分为以下类型：??????? 1)肌痛：表现为骨骼肌酸胀、疼痛或压痛，但肌酸激酶(CK)正常;??????? 2)肌炎：有肌肉症状并伴CK升高;??????? 3)横纹肌溶解：有肌肉症状并伴CK严重升高(超过10倍ULN)和血肌酐升高。??????? 临床上，他汀相关的肌肉不良反应发生率较低，但由于极少数情况下可能导致严重后果(横纹肌溶解)，故需要加强防范。??????? 他汀所致肌肉不良反应的易患因素主要包括以下情况：??????? 1)高龄，特别是女性;??????? 2)体型瘦弱;??????? 3)同时患有多种疾病(特别是肾功能不全);??????? 4)合并应用多种药物;??????? 5)感染、创伤、围手术期或剧烈运动后;??????? 6)合并应用可能影响他汀代谢的药物或酗酒;??????? 7)应用大剂量高强度他汀;??????? 8)特殊人群：甲状腺功能减退、既往曾有肌病史等。??????? 对于这些患者，需更为严格掌握适应证并加强监测，同时尽量避免应用大剂量他汀治疗。??????? 根据“他汀类药物安全性评价专家共识”的建议，可根据以下原则防范与处理他汀治疗相关性肌肉不良反应：??????? 1)若患者主诉有肌肉症状，应及时检测CK并与治疗前CK水平相比较。由于甲状腺功能减退者易发生肌病，对于有肌肉症状者还应检测甲状腺功能;??????? 2)若患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，伴或不伴CK升高，应排除常见的原因，如剧烈运动和重体力劳动;??????? 3)患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，CK不升高或中度升高(3~10倍ULN)，应加强随访并每周检测CK水平，直至排除了药物作用或症状恶化(应及时停药)。如果连续检测CK呈进行性升高，应慎重考虑减少他汀类药物剂量或暂时停药，然后决定是否或何时再开始他汀类药物治疗;??????? 4)一旦患者发生横纹肌溶解，应立即停药并住院进行水化治疗。??????? 为患者处方他汀后，需向其交代相关注意事项，特别要告知若出现肌肉酸胀疼痛或乏力等不适症状时应及时就诊，以免发生严重肌损害。用药过程中若出现褐色尿，亦应立即到医院检查。??????? 3. 对糖代谢的不良影响??????? 现有研究显示，长期应用他汀类药物治疗可能会增加新发糖尿病风险，基于大型临床研究资料，他汀治疗组患者新发糖尿病风险较安慰剂治疗组患者增高9%。??????? 应用大剂量他汀治疗时对糖代谢的影响进一步增加。