Rho激酶研究进展.pptxVIP

会计学1Rho激酶研究进展 Ras蛋白癌基因 1976年从劳斯肉瘤病毒中分离得到了第一个能使细胞癌变的基因（取肉瘤sarcoma的缩写，sac基因），人们称这种基因为癌基因（oncogenes）Ras 人类的第一个癌基因是1982年美国科学家从人膀胱癌细胞中找到的，因为它和先前已经获得的鼠肉瘤病毒的癌基因完全相同，故命名为ras基因（取鼠肉瘤rat sarcoma的缩写，ras基因）。第1页/共37页 Rho蛋白属于Ras超家族，Ras homologous的缩写小的GTP酶，两种存在形态Rho-GDP Rho-GTP第2页/共37页 Rho基因的发现1985年，Madaule 及Axel报道了一个新的ras基因成员rho基因，与经典的ras基因（N-, K-及H-ras）具有某些相同的特性。Rho基因首先从Aplysia（雨虎）的腹腔神经节cDNA文库分离出来，编码的蛋白质中35％的氨基酸与H-ras同源。rho进化中高度保守的区域在果蝇、大鼠、人等均可发现。序列分析显示，人与果蝇的rho基因85％同源。第3页/共37页 Rho家族成员及其底物Rho家族成员 RhoA 、RhoB、 RhoC、 Cdc42 、TC10、 TCL、 Chp、 Wrch-1、 Rac1、 Rac2 、Rac3、 RhoG、 Rac1b、 Rnd1 、Rnd2、 Rnd3/RhoE、 RhoD 、Rif 、RhoH/TTF RhoB、TB1、 RhoBTB2 、Miro-1 底物（效应因子） ROCKI 、ROCK II、 mDia 、PRK1/2 PKN、 Rhoteckin、 Rhophillin、 Kinectin 、Citron Kinase、 MBS 、p76RBE、 PKC epsilon、 DBl transcription factor第4页/共37页 ROK（Rho-kinase）及其分布ROK α （或ROCK II ,Rho-associated coiled-coil-containing protein kinase II） 及ROK β （ROCK I）结构十分相似，分子量均为160kDa。在哺乳动物的大多数组织内均有表达，一般以无活性形态存在于胞浆内，在激活后转移到胞膜处起作用。 ROCKI及ROCKII氨基酸序列65％相同，激酶区相似性92％。含高度保守的富含半胱氨酸/组氨酸区域，与RhoA, RhoB及 RhoC结合，Rho结合区包含30AAs。ROCK II主要在脑内表达，而ROCK I主要在非神经元组织表达，包括心脏、肺、骨骼肌等。第5页/共37页 Rho－ROK信号通路功能主要调节细胞骨架蛋白合成和降解、移动、收缩等参予细胞的基本生命过程细胞迁移细胞增殖细胞存活Rho图片第6页/共37页 Rho激酶活化的病理过程第7页/共37页 Rho激酶研究进展VSMC hypercontraction 血管平滑肌细胞过收缩Cerebral vasospasm 神经外科脑血管痉挛Coronary vasospasm 冠状动脉血管痉挛Hypertension 高血压Pulmonary hypertension 肺动脉高压Sudden death 猝死???????? ?Arteriosclerotic diseases 动脉粥样硬化病变Angina 绞痛Myocardial infarction 高胆固醇心肌梗死Restenosis 再狭窄Stroke 卒中Hypertensive vascular disease 原发性高血压Heart failure 心功能衰竭Cardiac allograft vasulopathy 心脏移植物血管病变Vein graft disease 静脉内膜增生?? ??? ? ??? ? ?Other SMC disorders 其他平滑肌细胞痉挛Bronchial asthma 支气管哮喘Glaucoma 青光眼??Others 其他Osteoporosis 骨质增生Erectile dysfunction 勃起障碍Cancers 癌症???Hiroaki Shimokawa, Akira Takeshita,Rho-Kinase Is an Important Therapeutic Target in Cardiovascular Medicine,Arterioscler Thromb Vasc Biol.2005;25:1767-1775.)? Confirmed in humans 人体实验确认 ? Confirmed in animal models 动物模型确认