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四、案例分析 * 第五十三页，共八十六页。 案例一：固体制剂工艺验证 * 第五十四页，共八十六页。 工艺验证方案 1.产品基本信息 包括用途、名称、剂型、规格、物料代码、效期、包装规格、批量等 例如： 本品为消化道用药，由API和多种辅料等，外包隔离衣和肠溶衣。 批量：80万片/批（商业批量） * 第五十五页，共八十六页。 工艺验证方案 2、验证目的 目的：验证现有生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品 3、工艺简短描述（包括批量等） 产品处方 工艺流程图 例如，本产品基本工艺为：原辅料处理-总混-压片-包隔离衣-包肠溶衣-瓶包装 使用的生产设施、设备等（各工序设备名称、厂家、型号、编号等） * 第五十六页，共八十六页。 工艺验证方案 4、职能部门和职责 例如，技术部出验证方案和进行技术指导：生产部实施生产；QC负责检验；QA负责质量保证；质量负责人批准方案及报告。 5、验证计划时间和进度 例如： 6月15日-7月7日 草拟验证方案 7月11日-9月10日 验证第一批 7月15日-9月16日 验证第二批 9月16日-11月3日 验证第三批 11月10日-12月1日 完成验证总结报告 * 第五十七页，共八十六页。 工艺验证方案 6、产品关键质量属性、可接受标准 * 第五十八页，共八十六页。 工艺验证方案 * 第五十九页，共八十六页。 工艺验证方案 * 第六十页，共八十六页。 工艺验证方案 * 第六十一页，共八十六页。 工艺验证的设计与策略（2） 验证工艺参数选择 工艺参数目标值，或设定值（Targeted Value） 但是，工艺参数范围，或可接受范围（PAR），应在工艺设计，开发和放大时，进行研究和确定！并不是不必这样做，而必须在工艺验证之前做！ 案例：制剂混合工艺 搅拌速度：300 ±30RPM；混合温度：15 ±5 ℃ 验证参数设定： 300 RPM；混合温度：15℃ * 第二十一页，共八十六页。 工艺验证的设计与策略（3） 验证工艺参数选择-“特殊”极限值 工艺参数：工艺步骤或工序时间 工艺验证：工序时间，通常是唯一需要验证所有极限值的工艺参数 案例：制剂和灌装工序 制剂工艺：最长工序时间=12小时 灌装工艺：最长工序时间=48小时 验证参数设定： 在三个验证批次中的一批，制剂工序时间=12小时，灌装工序时间=48小时 在其他两个验证批次，制剂工序时间和灌装工序时间由实际运行时间来确定 验证逻辑：最差条件。为了实现最大的“操作窗口”或“运行窗口”，以实现生产的灵活性。严格来说，它不是必需的，但常用在美国和欧洲！ * 第二十二页，共八十六页。 工艺验证的设计与策略（4） 验证工艺样品选择 验证样品数量通常采取更多的样品，或额外的样品，进行更多的检测，或额外的测试-对产品质量均匀性，工艺一致性进行更为严格的确认，但不是研究和开发 案例：制剂混合工艺 搅拌均匀性：500L配液罐，搅拌时间=30min 验证采样设定： 搅拌时间30min后，在配液罐顶部，中部和底部采样，而并不需要在搅拌0,5,10,20,30min采样 在工艺验证中，我们不应重新做研发，而应只是验证研 发后的工艺设计或工艺参数！工艺研发设计应该与工艺验证分开！ * 第二十三页，共八十六页。 工艺验证的设计与策略（5） 验证工艺样品数量选择 验证采样计划和样品数量： 必须足以确认整个批内产品质量的均匀性！ 必须与确认批内均匀性相关并具有意义！ 采样计划很大程度上取决于对产品，工艺和设备的了解。样本大小很大程度上取决于工艺的变异性和测试方法的变异性的大小 案例：制剂混合工艺 搅拌均匀性：（1）液体混合；（2）固体混合 验证采样数量：案例2案例1 * 第二十四页，共八十六页。 “简略工艺验证”设计策略 简略依据： 基于科学，统计与风险评估：在不影响工艺验证的前提下，适当减少验证批次，或减少验证采样数量 最差工艺条件，或最高/最低规格，及具有代表性 只有变更的工艺（部分）需要进行工艺验证 通常简略方法： “括号法”（Bracketing Method） “矩阵法”(Matrix Method) 其他逻辑方法 * 第二十五页，共八十六页。 “括号法”案例 片剂产品：化合物溶解度为10mg/ml;规格为50、100、200mg 同一批湿法制粒；调节颗粒重量然后压成不同规格的药片 产品稳定，生产调节固定。三个规格中，50mg代表最挑战的含量均匀度；200mg代表最挑战的硬度（进而影响溶出度） 后续工艺验证批：三批50mg规格；三批200mg规格 验证覆盖至压片 * 第二十六