抗炎免疫药物的临床应用.pptVIP

TNFα抑制剂 TNFα抑制剂是目前用于自身免疫性疾病最成功的一类生物制剂，目前，美国上市的TNFα抑制剂包括： 英夫利西单抗（infliximab，人鼠嵌合IgG1 ） 依那西普（etancercept，全人化重组TNFR2与IgG1 Fc融合蛋白） 阿达木单抗（adalimumab，人IgG1） 赛妥珠单抗（certolizumabpegol，人源化Fab） 戈利木单抗（golimumab，人(转基因鼠)IgG1) * 第八十八页，共一百三十页。 【作用机制与临床应用】 TNFα抑制剂主要作用机制是结合游离、膜结合的TNF，抑制其与受体结合，从而抑制TNFα活性。 主要用于Crohn’s病、RA、青少年关节炎(JIA)、银屑病性关节炎(PA)、溃疡性结肠炎(UC)、强直性脊柱炎(AS)、斑块状银屑病(PP)等治疗。 * 第八十九页，共一百三十页。 【不良反应】 首先与肿瘤发生关系密切。 与肿瘤发生可能有关，在上市的4种TNFα抑制剂处方信息中均注明了有肿瘤发生风险。 联合使用英夫利昔单抗和免疫抑制剂硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤治疗儿童Crohn’s病时有发生肝脾T细胞淋巴瘤的风险。此风险警示已于2006年被加入英夫利昔单抗的处方信息中。 在美国使用TNFα抑制剂治疗疾病的儿童和青少年患肿瘤的风险升高，多发生在使用该类药物30个月以后。 * 第九十页，共一百三十页。 2. 诱发其他免疫病，TNFα抑制剂用于治疗自身免疫病时，也可诱发其他免疫病，主要为皮肤脉管炎、狼疮样综合征、系统性红斑狼疮、间质性肺炎和自身免疫性肝炎等。 3. 增加感染几率，使用TNFα抑制剂还可增加结核病、真菌病、细胞内细菌感染的发病率。 * 第九十一页，共一百三十页。 七、选择性COX-2抑制剂和心血管事件的相关性 非甾体类抗炎药（NSAIDs）在心血管方面安全性的评价也越来越引起重视，现在研究发现NSAIDs特别是特异性环氧合酶COX-2抑制剂能显著增加心血管事件(血栓事件、充血性心力衰竭、高血压、心肌梗死、严重的冠心病)的发病率。 * 第五十六页，共一百三十页。 可能的作用机制： COX-2特异性抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此会导致凝血机制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出现促凝现象； 由于减少了具有扩张作用的PGI2的产生，COX-2选择性或特异性抑制剂使得平衡向促血栓倾斜，可能增加心血管系统血栓事件的发生。 * 第五十七页，共一百三十页。 2004年9月30日，美国默沙东公司对外宣布将其治疗风湿性关节炎的王牌药物“万络”（罗非昔布）实施全球召回。 * 第五十八页，共一百三十页。 人们对COX-2特异性抑制剂的认识还远远不够，在COX-1与COX-2的关系上也有争议； 研究表明，COX-1也参与炎症反应，而COX-2对维持肾脏功能有重要意义； COX-2还发挥着别的重要的生理作用，包括骨愈合、肌腱断裂的修复、心脏的血液供应等，阻断COX-2有可能引起一些意想不到的副反应。 不能简单地用“好”和“坏”来判断COX-1和COX-2 * 第五十九页，共一百三十页。 疾病调修药（DMDs）广泛应用于炎症免疫性疾病、肿瘤、移植排斥反应等治疗。 DMDs包括化学药物、生物制剂和中药天然药物。虽然它们的化学结构不相同，但临床药理学特征相似，都具有抗炎免疫调节作用。 第3节 疾病调修药 * 第六十页，共一百三十页。 一、化学药物 环孢素A(cyclosporine A, CsA) 【药理作用与机制】 通过与细胞内免疫嗜素亲环蛋白结合，抑制辅助性T细胞活化及对IL-2的反应性，对细胞免疫和体液免疫有较高抑制作用。 * 第六十一页，共一百三十页。 一、化学药物 环孢素A(cyclosporine A, CsA) 【药理作用与机制】 抑制T辅助细胞诱导巨噬细胞产生IL-1，还可抑制T辅助细胞和细胞毒性T细胞表达IL-1受体，使之不能对IL-1起反应，从而妨碍IL-2的产生； 抑制机体非特异性炎症反应，抑制嗜碱性粒细胞和肥大细胞释放炎性介质组胺、白三烯C4、PGD2等。 * 第六十二页，共一百三十页。 【临床应用及评价】 器官移植 已广泛用于肾、肝、胰、心、肺、皮肤，角膜及骨髓移植。 自身免疫性疾病 本品已用于治疗某些自身免疫性疾病如RA、SLE、皮肌炎等。亦有用于某些皮肤病，如天疱疮及牛皮癣等。本品对急性炎症模型无抗炎作用。但具抗慢性炎症作用。 * 第六十三页，共一百三十页。 【不良反应与注意事项】 1．肾损害 表现为尿少、肾小球血栓、肾小管受阻、蛋白尿、管型尿。 2．肝损害 血清胆红素、碱性磷酸酶活性升高、低蛋白血症、高胆红 素血症、血清转氨酶升高，多与剂量大有关，减量或停药可恢复。 3．继发感染 用药期间可出现病毒感染，尤其是巨