医学超级全之病生临7课件08细胞凋亡异常与疾病.pptxVIP

皖南医学院病理生理教研室 朱海龙第八章 细胞凋亡异常与疾病第1页，共33页。 英国阿伯丁大学病理系 Kerr教授 1972年Kerr在研究中观察到一种不同于坏死的细胞死亡方式，联想到秋日落叶， 就把它称作 Apoptosis。第一节 细胞凋亡概述第2页，共33页。 由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程，又称程序性细胞死亡PCD（programmed cell death）。Apoptosis定义第3页，共33页。 细胞坏死（necrosis）： 严重损伤因素（如：毒物中毒、严重缺血、缺氧、强酸、强碱、强大电流等）所致的细胞被动性死亡。第4页，共33页。 细胞凋亡与坏死的比较坏死凋亡1.性质 病理性，非特异性 生理性或病理性，特异性2.诱导因素 强烈刺激，随机发生 较弱刺激，非随机发生3.生化特点 被动过程，无新蛋白 主动过程，有新蛋白合成， 合成，不耗能 耗能4.形态变化 细胞肿胀，细胞结构 细胞皱缩，核固缩，细胞 全面溶解破坏 结构完整5.DNA电泳 弥散性降解，电泳呈 DNA片段化，电泳呈梯状条 片状 带6.炎症反应 溶酶体破裂，局部炎 溶酶体相对完整，局部无 症反应 炎症反应7.凋亡小体 无 有8.基因调控 无 有第5页，共33页。 细胞凋亡的过程 1.诱导期：凋亡信号启动相关信号转导 2.效应期：相关基因接受信号合成凋亡相关酶 3.降解期：凋亡相关酶降解破坏多种基因及细胞第6页，共33页。 空泡化（胞浆脱水）固缩（细胞体积缩小）出芽(内质网扩张突起)染色质边集凋亡小体 1. 形态学改变 细胞凋亡时的主要变化第7页，共33页。 1）内源性核酸内切酶（DNase）激活2）Caspase（富含半胱氨酸的蛋白酶）激活2. 生化改变第8页，共33页。 3）DNA的片段化断裂典型凋亡细胞DNA琼脂糖凝胶电泳（呈现梯状条带）第9页，共33页。 凋亡信号胞内信号转导核酸内切酶激活Caspase激活执行凋亡凋亡清除第二节 细胞凋亡的调控第10页，共33页。 1.生理性凋亡信号2）间接作用：睾丸组织与前列腺上皮细胞等1）直接作用：糖皮质激素与淋巴细胞凋亡等■凋亡信号第11页，共33页。 2.病理性凋亡信号2）死亡受体的激活：Fas配体,TNR,DR3-5配体1）氧化应激的作用：活性氧的损伤3）线粒体结构和功能的改变第12页，共33页。 线粒体通透性转换孔(permeability transition pore，PTP) ■正常情况关闭■开放后可导致ΔΨm下降而诱发凋亡第13页，共33页。 ■细胞凋亡的信号转导1.死亡受体介导的凋亡通路1）死亡配体：属于TNF超家族，如TNF-α、Fas配体。2）死亡受体：可与相应配体结合，传递细胞凋亡信 号，如TNFR、Fas、DR3、DR4、DR5等。第14页，共33页。 FasL FADDPro-caspase-8Caspase-8Caspase-3Pro-caspase-3细胞凋亡生长因子、信号、Fas抗体FASFADD（Fas-associated death domain）； DD（death domain）；DED （death effector domain）。DEDDD【死亡受体通路】第15页，共33页。 △?m↓ → 膜通透性↑→ 线粒体肿胀2．线粒体途径氧化应激损伤，钙稳态失衡+Pro-caspase-9Caspase-9dATPApaf-1+Apaf-1活化CARDAIFSMAC/DIABLO阻断凋亡抑制蛋白凋亡PTP开放Cyto-c+第16页，共33页。 ■细胞凋亡的执行1.Caspase（Asp特异的半胱氨酸蛋白酶）1）Caspase家族简介●有14个家族成员（1998），分别是Caspase1-14 。●第一个被发现的是Caspase1，也被称为ICE。●富含半胱氨酸。第17页，共33页。 2）分型：启动型caspase-8～10 效应型 caspase-3、6、73）作用：●灭活凋亡抑制物●分解核膜下板层结构（lamins）●分解细胞骨