2023靶向和免疫治疗在肝细胞癌新辅助治疗中的应用（全文）.docxVIP

2023靶向和免疫治疗在肝细胞癌新辅助治疗中的应用（全文） 我国是肝细胞癌（HCC）大国，全世界约半数新发HCC患者来自中国，每年死亡病例数占全球55%以上［1-2］。HCC作为我国第4位常见的恶性肿瘤，其病死率占癌症相关死亡原因的第2位［3］。目前HCC的治疗方式包括根治性治疗（手术切除、肝移植、射频消融、微波消融）、系统治疗 （靶向治疗、免疫治疗、支持治疗等。BCLC分期0~A期患者可选择肝切除、射频消融和肝移植；而B期和C期患者只能分别选择TACE和系统治疗。我国《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》将肝切除术的适应证从Ia期扩展到ma期（BCLC分期A期至C期\特别是部分具有高危复发因素的中晚期HCC纳入手术适应证后，其远期疗效不甚理想。 新辅助治疗指存在高危复发因素可手术切除的患者，术前采用一段时间的局部或系统性治疗，然后再采用手术治疗的策略。其目的是缩小原发病灶,降低临床分期，增加根治性手术切除机会，并消灭微小转移灶，减少术后复发，从而延长患者生存时间，改善生活质量。TACE、肝动脉灌注化疗 （hepaticarterialinfusionchemotherapy,HAIC）、放疗等治疗手段在HCC新辅助治疗应用较多，本文不予以赘述。系统治疗在HCC新辅助治疗仍处于探索阶段。本文结合近年来相关研究，对系统治疗在HCC新辅助治疗中的应用进展以及新辅助治疗存在的问题进行梳理和探讨。 一、新辅助治疗可能获益的人群 .可根治性治疗HCC患者：肝功能储备良好的BCLC分期0~A期以及我国《原发性肝癌诊疗规范（2022版）》Ia、Ib、Da期可行根治性治疗，包括肝移植术、肝切除术、消融等。然而，即使经过根治性手术切除和射频消融的HCC患者，3年复发率仍有50%,5年复发率高达70%[4-7]0目前这些患者是否纳入新辅助治疗尚有争议，例如单发巨大肿瘤、肿瘤紧贴重要结构不能获得足够切缘、毗邻重要脏器等是否需要新辅助治疗有待进一步验证。 .具有高危复发因素的可切除肝癌患者：我国70%~80%的HCC患者在初诊时已属于中晚期，这些患者往往具有肿瘤巨大、多发性结节、大血管侵犯等高危复发因素。根据BCLC分期，这些高危复发因素是手术的禁忌证。我国指南将手术适应证拓宽到ma期患者[8],但手术适应证的拓宽也增加了术后复发率。因此，如能通过新辅助治疗缩小原有病灶、实现临床降期，则可能提高手术切除疗效。现阶段对于局限半肝的lib、Dia期可切除HCC开展新辅助治疗既符合伦理规范，又可能获得满意疗效。查询我国临床试验注册中心,有许多术前新辅助治疗研究正在进行中，期待获得令人惊喜的结果。 二、靶向新辅助治疗 多靶点酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)治疗不可切除HCC的研究正广泛开展，但TKI作为HCC新辅助治疗的研究尚处于起步阶段。自2007年TKI类似物索拉非尼成为HCC的一线治疗方案后，2018年仑伐替尼因REFLECT研究也跻身一线，目更快起效，客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)高达18.8%[9]O但总体而言，单用 TKI治疗不可切除HCC的效果有限,ORR不高。单一TKI应用于HCC术前新辅助研究较少［10-11］。对符合加利福尼亚大学旧金山分校（UCSF）标准的12例肝移植患者,术前使用索拉非尼0.6~52.1周，5例患者疾病进展，7例疾病稳定，3例出现23级以上治疗相关不良事件 （treatment-relatedadverseevents,TRAEs）［11］0该研究说明索拉非尼可能不适合肝移植术前的桥接治疗。 三、免疫新辅助治疗 近年来随着免疫检杳点抑制剂（immunecheckpointinhibitors,ICI）的兴起，免疫治疗逐渐在HCC治疗中扮演重要角色。IQ既可结合T细胞上的PD-1,也可结合其配体PD-L1和PD-L2,从而激活免疫监视。ICI在黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、结直肠癌、乳腺癌等多种实体肿瘤新辅助治疗中具有较好的ORR,甚至完全缓解［12-16］。但ICI在HCC新辅助治疗中的应用研究较少［17-18］。 一项开放标签、多队列na期研究（NC评估西米普利单抗在可切除性HCC围手术期的应用口7］,该研究纳入21例患者，接受2个周期的西米普利单抗新辅助治疗（350mg，每3周1次）后行手术切除，术后持续接受8个周期的西米普利单抗辅助治疗，除1例患者术中发现转移性疾病外其余患者均成功切除。在20例切除肿瘤的患者中,4例20%）肿瘤坏死70%,7例（35%）肿瘤坏死250%。4例患者中有3例（15%）完全病理缓解（pathologicalcompleteresponse,pCR工共有19例 （90%）患者经历了至少一次TRAEs