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小剂量氯胺酮临床应用及作用机制研究进展--第1页 小剂量氯胺酮临床应用及作用机制研究进展 氯胺酮是一种具有镇痛作用的静脉麻醉药，具有起效快、持续时间短的特点。然而，由于氯胺酮存在急性精神不良 反应、消化道不良反应以及大剂量快速使用时的呼吸抑制和循环兴奋（或抑制）等不良反应，限制了氯胺酮在临床上的 广泛应用。近年来研究发现，小剂量氯胺酮在减轻或避免不良反应发生的同时还具有抗痛觉过敏、抑制炎症反应、脑保 护和抗抑郁等多种药理作用。本文拟就小剂量氯胺酮的临床应用及其作用机制研究进展进行综述。 1.小剂量氯胺酮的定义 目前国内外广泛认可的小剂量氯胺酮定义是：单次肌肉注射≤2mg/kg ；单次静脉注射或硬膜外间隙≤1mg/kg；连 续静脉输注射≤20μg/ （kgmin）。 2.氯胺酮的作用机制及传统应用 氯胺酮是非竞争性离子型N-甲基-D-天门冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体拮抗剂，NMDA受体 广泛存在于中枢神经系统和周围神经系统。氯胺酮主要通过缩短NMDA受体通道开放时间和降低NMDA受体通道开 放频率而发挥作用。此外，氯胺酮还能通过促进内源性阿片肽释放，影响单胺类神经递质代谢，激动μ、δ、κ等阿片受 体，阻滞Na+、Ca2+等离子通道而发挥镇痛作用。然而，氯胺酮的具体作用机制仍未完全明确。氯胺酮可用于各种表 浅、短小手术麻醉、小儿麻醉及全身复合麻醉。 成人诱导剂量为静注1～2mg/kg，维持以10～30μg/（kgmin）的速度持续静脉输注；小儿诱导剂量为静注1～ 2mg/kg或肌注4～5mg/kg。传统剂量氯胺酮麻醉后恢复期成人常伴有梦呓和幻觉等多种不良反应，但儿童却较少出 现。 同时由于其给药途径方便（静注、肌注、口服、滴鼻），兼有麻醉、镇痛和镇静的独特性质，因此成为小儿临床麻 醉中最常用的基本药物之一，常用于小儿麻醉的诱导、维持及围术期镇痛。此外，作为辅助用药椎管内注射氯胺酮有镇 痛和超前镇痛作用。椎管内氯胺酮镇痛的作用机制尚不清楚，但目前认为其可能与阻断脊髓NMDA受体、与阿片受体 相互作用、影响单胺类神经递质和抑制有髓鞘神经纤维信号传导等多种机制有关。 小剂量氯胺酮临床应用及作用机制研究进展--第1页 小剂量氯胺酮临床应用及作用机制研究进展--第2页 3.小剂量氯胺酮的抗抑郁作用 氯胺酮可作用于大脑边缘系统而导致谵语、梦幻、惊厥等精神不良反应，因此氯胺酮被禁用于精神疾病患者。但近 来研究发现，小剂量氯胺酮不仅能大大降低其精神不良反应的发生率，还具有快速而持久的抗抑郁作用。研究证实小剂 量氯胺酮可通过以下多种途径发挥抗抑郁作用： ①NMDA受体和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-iosxazoel-prpoionate re ceptor ，AMPA）受体异常与抑郁的发病密切相关，氯胺酮通过拮抗大脑NMDA受体和增强AMPA受体活性，调控A MPA/NMDA活性比而产生抗抑郁作； ②研究认为抑郁患者大脑雷帕霉素靶蛋白（mammalian target o rapamycin，mTOR）受体及其相关产物减少， 进而影响中枢突触蛋白的数量和功能；氯胺酮能快速激活mTOR通路，改善中枢突触蛋白的数量和功能。 ③脑源性神经营养因子（brain derived neurophic factor ，BDNF）是中枢神经系统的重要神经营养因子之一， 抑郁的发病与其表达水平密切相关，抑郁患者大脑BDNF常呈低表达状态，动物实验发现氯胺酮可改善抑郁动物大脑B DNF蛋白表达水平，且BDNF蛋白中和抗体可抑制氯胺酮的抗抑郁作用； ④糖原合成酶激酶-3（glycogen synthase kinase-3，GSK-3）在情绪调控中具有重要作用，Beurel等实验发现， GSK-3基因的完整是氯胺酮的抗抑郁作用的基础；Liu等亦发现选择性及非选择性的GSK