TGF与肿瘤微环境关系.ppt

TGF-β与PD-L1在肿瘤微环境中的相互调节作用 ;1.肿瘤微环境的概念;2.TGF—β分子结构;3.TGF-β生物学功能; TGF-β对多数淋巴细胞具有免疫抑制作用，它能抑制T／B淋巴细胞和自然杀伤细胞的活化及分化、抑制巨噬细胞的吞噬能力，从而使机体降低对肿瘤的监控能力。另外，肿瘤细胞分泌的TGF-β可造成免疫功能障碍使得肿瘤细胞逃避机体的免疫排斥。TGF-β还能促进血管内皮细胞增生，有利于肿瘤组织血管形成。TGF-β的这些作用主要是通过调节细胞周期因子、转录因子、黏附因子等环节而实现的。;4.TGF-β在肿瘤发生、发展中的双重作用;;5.PD-Ll在肿瘤发生中的作用; 5.2 PD—LI在肿瘤组织中的大量表达提示，PD—I／PD—LI信号通路在肿瘤免疫应答中发挥重要作用。许多肿瘤细胞株表面可表达PD-Ll或在干扰素γ诱导作用下高表达PD—L1，它与其受体PD—l相互作用，导致肿瘤抗原特异性T细胞凋亡，使肿瘤细胞逃脱机体免疫监控。最新的研究发现，PD—Ll和TGF-β在肿瘤抗宿主细胞主动免疫反应中起重要作用。记忆T细胞是抗肿瘤免疫中的重要组成部分，但常不能充分发挥作用来抑制癌细胞进展。PD-L1封闭能提高抗肿瘤反应，特别能提高肿瘤特异性记忆CD8+T细胞的质量和数量。;5.3 肿瘤细胞表达PD—LI主要通过以下方面削弱机体对肿瘤的免疫应答 ①PD-L1在肿瘤细胞上的表达削弱其免疫原性，抑制肿瘤免疫应答的产生，影响产生特异性T细胞应答。 ②肿瘤细胞表达的PD-LI通过诱导特异性细胞毒性T淋巴细胞的凋亡，而使肿瘤细胞发生免疫逃逸。 ③PD—L1表达阳性的肿瘤细胞对细胞毒性T淋巴细胞的细胞毒作用的杀伤能力降低。;6.TGF-9对协同刺激分子PD-L1在肿瘤发生中的作用;6.2 调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)介导细胞的外周免疫耐受，积极抑制效应T细胞和抑制免疫介导的组织损伤。PD-L1广泛表达于各种肿瘤组织，高水平PD—LI表达与某些癌症的不良预后有很大的关系。高表达PD—L1能导致Foxp3+Treg数量增加，从而导致预后不良，增加肿瘤细胞PD—LI表达能够诱导和维持外周Treg的表达水平，从而抑制T细胞的抗肿瘤活性和导致肿瘤的浸润。;6.3 作为介导免疫耐受的重要细胞因子，TGF-β不仅是CD4+CD25+Treg发挥抑制功能的重要因子，还可以通过某些途径调控人CD4+T细胞Foxp3的表达，促进CD4+CD25-T细胞表达Foxp3转化成CD4+CD25+。TGF-β家族成员也是维系Treg数量和功能的重要因子。有研究表明,TGF-β家族成员可以通过剂量依赖方式，在体内外促进Treg转化为CD4+CD25+Foxp3+T细胞，后者被认为是真正起作用的Treg，从而实现对Treg的反馈调节作用。在Treg限制的树突状细胞上，Treg能够诱导PD—Ll的表达.;6.4 TGF-β和白细胞介素10在未成熟细胞中刺激糖皮质激素诱导亮氨酸拉链蛋白，而糖皮质激素诱导亮氨酸拉链蛋白的一个特殊功能就是上调PD-Ll的表达。 TGF-B具有间接促进PD—Ll表达的能力。 ;7.展望;ThanksTGF-β与PD-L1在肿瘤微环境中的相互调节作用 ;1.肿瘤微环境的概念;2.TGF—β分子结构;3.TGF-β生物学功能; TGF-β对多数淋巴细胞具有免疫抑制作用，它能抑制T／B淋巴细胞和自然杀伤细胞的活化及分化、抑制巨噬细胞的吞噬能力，从而使机体降低对肿瘤的监控能力。另外，肿瘤细胞分泌的TGF-β可造成免疫功能障碍使得肿瘤细胞逃避机体的免疫排斥。TGF-β还能促进血管内皮细胞增生，有利于肿瘤组织血管形成。TGF-β的这些作用主要是通过调节细胞周期因子、转录因子、黏附因子等环节而实现的。;4.TGF-β在肿瘤发生、发展中的双重作用;;5.PD-Ll在肿瘤发生中的作用; 5.2 PD—LI在肿瘤组织中的大量表达提示，PD—I／PD—LI信号通路在肿瘤免疫应答中发挥重要作用。许多肿瘤细胞株表面可表达PD-Ll或在干扰素γ诱导作用下高表达PD—L1，它与其受体PD—l相互作用，导致肿瘤抗原特异性T细胞凋亡，使肿瘤细胞逃脱机体免疫监控。最新的研究发现，PD—Ll和TGF-β在肿瘤抗宿主细胞主动免疫反应中起重要作用。记忆T细胞是抗肿瘤免疫中的重要组成部分，但常不能充分发挥作用来抑制癌细胞进展。PD-L1封闭能提高抗肿瘤反应，特别能提高肿瘤特异性记忆CD8+T细胞的质量和数量。;5.3 肿瘤细胞表达PD—LI主要通过以下方面削弱机体对肿瘤的免疫应答 ①PD-L1在肿瘤细胞上的表达削弱其免疫原性，抑制肿瘤免疫应答的产生，影响产生特异性T细胞应答。 ②肿瘤细胞表达的PD-LI通过诱导特异性