新药申报退审案例分析.ppt

二、化药退审案例注射用阿魏酸钠（26） 类别：仿制药 结论：不批准 不批准理由 有关物质 有关物质检查的流动相与原料药药典标准中的流动相不同（同品种研究资料显示采用药典色谱条件在主峰后能够检出明显的光降解产物峰，而本品有关物质检查的主峰出峰时间提前，可能导致光降解产物峰与主峰不能有效分离），各种文献资料及同品种研究资料显示阿魏酸钠对光不稳定，而本品有关物质检查方法学研究中未进行光破坏试验，同时影响因素试验结果显示本品在光照条件下放置10天，含量下降3.8%，有关物质仅增加0.5%，提示改变流动相后可能不能有效检出光降解产物。 光降解产物为本品的主要降解产物，而现有研究资料无法证明本品有关物质检查方法可以有效检出光降解产物，无法对药品质量和稳定性进行评价。 反思 阿魏酸钠遇光、空气、热等皆不稳定，忽视光降解过程研究的直接后果——用数套凝聚着心血承载着期望的申报资料换得废纸一张。 第三十页，共八十三页。 二、化药退审案例注射用达卡巴嗪（27） 类别：仿制药 结论：不批准 不批准理由 有关物质 色谱条件与粉针国家药品标准WS－10001－（HD－0946）－2002一致，采用HPLC法，C18柱，检测波长254nm，流动相为冰醋酸－水（6：94，用氨水调节pH为3.0）。 而BP收载的有关物质检查有两项，一是针对已知杂质5-Aminoimidazole-4-carboxamide hydrochloride的检查，采用HPLC法，C18柱，检测波长254nm，流动相为冰醋酸－水－甲醇（3：87：110，含0.005M的十二烷基硫酸钠）。另一项是针对其他杂质，采用HPLC法，C18柱，检测波长254nm，流动相为冰醋酸－水（1.5：98.5，含0.005M的十二烷基硫酸钠），对未知杂质和杂质2-azahypoxanthine进行检查，2-azahypoxanthine限度1.0%，其他未知杂质限度0.5%，杂质总量3.0%。 本品有关物质检查色谱条件似乎与BP方法接近，但实际上与BP条件差异很大，因为BP收载的色谱条件下达卡巴嗪不出峰，每次检测后需采用甲醇冲洗蓄积的药物，BP设置的色谱条件主要目的是检查存在的杂质。本品稳定性试验资料显示，光照下颜色由类白色变黄色、高温（40℃）条件下颜色由类白色变红色，而杂质仍低于0.1%，同时也未针对已知杂质对所用方法进行充分验证，无法判断所用方法是否能够有效检出可能的已知杂质和降解产物。 反思 革命尚未成功，杂质仍需研究 第三十一页，共八十三页。 二、化药退审案例注射用磺胺二甲嘧啶钠（28） 类别：改剂 结论：不批准 不批准理由 有关物质 采用磺胺二甲嘧啶口服级原料与氢氧化钠反应并经制剂步骤直接得到制剂，原料为口服级，既无纯化工艺也未制定注射级内控标准。 本品所用原料药级别不符合要求，质量控制不完善。 反思 再重申一遍，制备注射剂，务必用注射级原料，如果没有合法来源，需对口服级原料进行精制，制定内控标准，进而确保制剂的质量可控性。 以身试法 身败名裂 第三十二页，共八十三页。 二、化药退审案例注射用甲磺酸加贝酯（29） 类别：仿制药 结论：不批准 不批准理由 有关物质 原料药标准WS1-(X-237)－2004Z只规定对已知杂质“羟苯乙酯”进行检查，采用含量测定项下的色谱条件，检测波长为258nm。注射剂标准WS1-(X-323)－2004Z不进行有关物质检查。 但是，多家单位研究资料显示，本品降解产物并非仅有“羟苯乙酯”，主峰后相对保留时间2.2-3的杂质更大，甚至可达1％－2％，且这两个杂质在258nm检出量显著大于236nm处，因此，需在258nm对已知杂质“羟苯乙酯”和未知杂质进行检查和控制。 本品未对其他杂质进行研究和控制。 反思 CDE确认的注册标准均规定对已知杂质“羟苯乙酯”和其他杂质进行检查，原料药杂质总量0.5%，注射剂已知杂质“羟苯乙酯”限度0.5%，其他杂质总量1.0%。 相比国家标准已经有所提高，即使研究出现偏差，也不至于一退了之。没有办法，只好打掉牙齿往肚子里咽吧 第三十三页，共八十三页。 二、化药退审案例注射用盐酸左布比卡因（30） 类别：化5类 结论：不批准 不批准理由 有关物质 未对已知杂质2，6－二甲基苯胺（主要降解产物）进行研究 稳定性研究中缺少右旋异构体的考察 反思 该品种（独家申报）基本宣告死亡，即便重整河山二次会战，结局没有两样。 即使当初对已知杂质进行了研究，稳定性研究中考察了右旋体，但不会改变最终的结果，因为还有很多不批准理由如立题依据，无菌验证在等待。 揪你的小辫子 第三十四页，共八十三页。 二、化药退审案例注射用XXX（31） 类别：化5类 结论：不批准 不批准理由 （1）目前该品种水针能满足市场需求 （2）