疾病的基因结构与表达异常研讨.pptVIP

DNA多态性: 复杂疾病研究的“锐器”  .../1471-2164/8/111/figure/F2?highres=y 现阶段我们讲的DNA多态性主要是指单核苷酸多态性（SNP）和拷贝数目变异（CNV），它们已经成为复杂疾病研究的“锐器”。 神经母细胞瘤细胞与正常细胞基因组相比在CNV上差异明显 第三十页，共四十三页。 基因表达异常导致蛋白质“量”的紊乱 基因的表达具有时间特异性和空间特异性 第三十一页，共四十三页。 临床医学专业八年制卫生部规划教材 《病理生理学》 第2版 第四章 疾病的基因结构与表达异常 第一页，共四十三页。 第一节 基因组不稳定性 基因组（genome） 生物体遗传信息的总和 第二页，共四十三页。 基因组不稳定性：基因组的可遗传性改变 基因组不稳定性 （genomic instability） 是指生物细胞基因组在遗传因素和环境有害因子作用下所发生的一系列可遗传性改变，包括基因组结构异常和表观遗传变异。 微卫星不稳定性 DNA 损伤 染色体不稳定性 表观遗传变异 脆性位点与姐妹染色单体交换 表现形式 第三页，共四十三页。 基因组不稳定性产生原因：遗传因素和环境因素 遗传因素: 基因组不稳定综合征 共济失调性毛细血管扩张症 着色性干皮病 第四页，共四十三页。 基因组不稳定性产生原因：遗传因素和环境因素 环境因素 遗传毒性（genotoxicity）：对基因组的损害能力，包括了细胞DNA直接或间接的损伤，其毒理效应主要表现为三个方面：致突变、致畸和致癌。 遗传外毒性（epigenetic toxicity）：指无核苷酸序列变化的表观遗传修饰的改变，如组蛋白的乙酰化和胞嘧啶的甲基化。 第五页，共四十三页。 基因组不稳定性发生的分子机制 ①DNA损伤与修复是基因组不稳定性产生的分子基础， ②维持基因组稳定性的反式作用蛋白因子和促进基因组不稳定性的顺式作用元件起着关键的作用， ③中心体/纺锤体的异常是染色体不稳定形成的主要原因， ④端粒/端粒酶的异常以及表观遗传学修饰的改变可引起基因组不稳定性。 第六页，共四十三页。 反式作用因子：维持基因组稳定性  PI3KKs家族成员 DNA依赖性蛋白激酶催化亚单位（DNA-PKcs） 毛细血管共济失调突变基因 （ATM） Rad-3相关蛋白（ATR） 凋亡 DNA双链断裂修复 第七页，共四十三页。 反式作用因子：维持基因组稳定性  S期检测点 损伤检测 功能检测 检测点信号 复制叉 RPA ATR-ATRIP Rad17复合物 Rad9复合物 （复制蛋白A） （ATRIP：ATR交互作用蛋白） 第八页，共四十三页。 顺式作用元件：促进基因组不稳定性 脆性位点 肿瘤相关断裂点 正常染色体 Burkitt’s 淋巴瘤 重链IgH基因 myc原癌基因 myc癌基因 相互易位 正常染色体14 正常染色体8 第九页，共四十三页。 染色体不稳定与有丝分裂过程相关 纺锤体检测点异常与染色体不稳定 DNA螺旋 由Cohensin连接的姐妹染色单体 ATP和DNA结合结构域 C N C N A B C 第十页，共四十三页。 染色体不稳定与有丝分裂过程相关 中心体与染色体不稳定性 A C D B 第十一页，共四十三页。 端粒与端粒酶的缺陷与基因组不稳定性相关 正常细胞，绿色的为端粒 端粒功能丧失的细胞，造成染色体首尾融合 第十二页，共四十三页。 基因组不稳定性与人类疾病 脆性位点与疾病 (CGG)n重复数目变异 正常 前突变 全突变 PUR-α 第十三页，共四十三页。 基因组不稳定性与人类疾病 基因组不稳定导致BCL-2基因过表达与肿瘤发生 着丝粒 端粒 缺失片段 miR-15a/miR-16-1 第十四页，共四十三页。 第二节 基因突变与疾病 基因突变通常是有害的，产生不利于生物体的性状； 也可以是中性的，对生物体不产生影响； 少部分突变产生有利于生物体的性状，促进生物体的生存、繁衍。 基因突变（gene mutation）： 发生在基因DNA序列上的改变，包括碱基替换、插入和缺失 基因突变可发生在任一时刻、任一细胞，是生物